3. 4. Антигенпредставляющие клетки (арс):

3.4.1. Дендритные.

3.4. 2. Макрофаги.

3.4. 3. Эндотелий.

3.4.1. Дендритные клетки обладают сильными антигенпредставляющими свойствами. Они имеет костно - мозговое происхождение. В костном мозге их предшественники образуют субпопуляцию CD34⁺ -клеток, которые дифференцируются в клетки Лангерганса для эпителия (развивающихся в коже и слизистых оболочках) и дендритные клетки для внутренней среды. Дендритные клетки первыми связывают вещества, проникшие в организм через кожу. Они находятся в крови и различных органах, преимущественно лимфоидных. Их количество в периферической крови равно 0,1-0,5%. Дендритные клетки не фагоциты, способны прочно фиксировать АГ на своей поверхности и выполнять частичное ферментативное расщепление АГ. Загрузившись АГ, дендритные клетки несут его к лимфоузлам и предоставляют АГ для распознавания лимфоцитам. На дендритных клетках, пока они мигрируют из барьерных тканей в лимфоидные органы, экспрессируются в высокой концентрации молекулы МНС II и мембранная молекула В7.

3.4.2. Макрофаги.

Макрофаги подразделяются на циркулирующие (моноциты) и оседлые клетки. Макрофаги играют центральную роль в антиинфекционном иммунитете, являясь киллерами в отношении клеток-мишеней, инфицированных вирусом. Макрофаги секретируют компоненты комплемента, ИЛ-1, интерферон (ИФ), факторы свёртывания крови, простагландины, лейкотриены, продукты «кислородного взрыва», лизоцим, эластазу, липазу, гормоны, например АКТГ. Макрофаги не представляют АГ в первичном иммунном ответе, они выполняют функцию АРС только в ранее иммунизированном организме. Вероятно, это объясняется тем, что функция АРС для макрофага вторична по отношению к его санитарным обязанностям. Фагоцитоз макрофагом комплекса АГ- АТ, которые он эффективно «ловит» своим рецептором к Fc – фрагменту иммуноглобулинов с целью поглотить и расщепить, то есть необходимо, чтобы антитела к АГ уже выработались в предыдущем цикле иммунного ответа. Фрагменты расщеплённого АГ макрофаг представляет на клеточной мембране в комплексе с МНС II и таким образом работает как АРС для следующего цикла иммунного ответа.

3.4.3. Антигенпредставляющая функция эндотелия заключается в обеспечении регионарной локализации процессов иммунного воспаления в месте проникновения АГ в ткани.

4. Развитие гуморального и клеточного иммунитета

Развитие гуморального и клеточного иммунитета можно разделить на стадии:

1. Стадия индукции (афферентная стадия). Процессинг и презентация антигена.

2. Иммунорегуляторная (пролиферативная) стадия.

3.Эффекторная (продуктивная) стадия.

4. Иммунная память.

Развитие гуморального иммунного ответа

Эфферентными клетками являются антигенпредставляющие клетки и В-лимфоциты, регуляцию образования АТ осуществляют Т-хелперы и Т- супрессоры. Стадия индукции (афферентная стадия) включает момент поступления АГ в организм, процессинг АГ и его презентацию Т-клеткам. Для развития иммунного ответа необходимо участие антигенпредставляющих клеток: макрофагов, дендритных клеток, клеток Лангерганса, которые обеспечивают процессинг и презентацию АГ. Процессинг подразумевает ферментативную переработку АГ, благодаря чему АГ становится доступным для распознавания их Т-клетками. Начальную стадию иммунного ответа, в течение которой происходит обработка антигенного материала, можно условно разделить на эндоцитоз (фагоцитоз) АГ, расщепление (процессинг) и представление (презентация) АГ Т-клеткам. Фагоцитоз, расщепление и представление АГ происходит быстро: для захвата АГ макрофагами достаточно 5 минут, для контакта Т-клеток с макрофагами и межклеточной передачи иммунологической информации – 20-30 минут. Макрофаг фагоцитирует проникший в организм АГ, расщепляет его на фрагменты и выставляет на поверхности своей клетки вместе с молекулой МНС II. При распознавании АГ Т-лимфоцитом должны реализоваться следующие парные взаимодействия между молекулами мембраны лимфоцита и молекулами мембраны антигенпредставляющей клетки: TcR с Аг , CD4⁺ с МНСII или СD8⁺ с МНСI. Но для активации Т-хелпера этого недостаточно. Активацию Т-хелперов обеспечивает взаимодействие молекулы CD28 (расположенной на поверхности Т-хелпера) с молекулой В7 (расположенной на поверхности АРС). Узнавание Т-хелпером нужных молекул на поверхности антигенпредставляющей клетки стимулирует секрецию макрофагом ИЛ-1. Активированный ИЛ-1 T-хелпер начинает синтезировать ИЛ-2 и рецепторы к ИЛ-2 (Tх реагирует на ИЛ-2, который сам и синтезирует, и секретирует – то есть наблюдается аутокринная стимуляция T-хелперов). Только после этого начинается пролиферация Т-лимфоцитов и секреция ими пролиферативных цитокинов: Т-хелпером 1 - ИФ-γ, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНОα (фактор некроза опухолей), ГМ-КСФ (гранулоцит-макрофаг – колониестимулирующий фактор). Т-хелпером-2 ИЛ-3, 4, 5, 6, 9, 10, 13, ГМ-КСФ.

Стадия пролиферации характеризуется дифференцировкой иммунокомпетентных клеток и действием иммунорегуляторных медиаторов клеточного взаимодействия. Большое значение имеют Т-хелперы, способствующие созданию напряжённого иммунитета. Тх 1 участвуют преимущественно в развитии клеточного иммунитета, ГЗТ и цитотоксических реакций, Тх 2 – в развитии гуморального иммунитета и немедленной гиперчувствительности. Обязательность пролиферации для лимфоцитов объясняется тем, что всего во взрослом организме более 10⁹ вариантов разнообразных рецепторов для АГ, то есть более 10⁹ вариантов клонов лимфоцитов. Так как всего лимфоцитов в организме человека порядка 10¹³, частота встречаемости лимфоцитов одного клона в здоровом организме порядка 1 из 10000. Поэтому, чтобы обеспечить количественный адекватный иммунный ответ на случайно попавший АГ, соответствующий клон лимфоцитов и должен пролиферировать пропорционально и с запасом относительно дозы АГ. Это обеспечит образование в лимфоидных органах необходимого количества плазматических клеток, которые обеспечат образование необходимого количества антител против данного АГ.

В-лимфоцит активируется при непосредственном контакте АГ с иммуноглобулином на его поверхности (так как В-лимфоциты сами могут выступать в роли антигенпредставляющих клеток). В-лимфоцит расщепляет АГ и представляет его фрагменты обязательно в комплексе с молекулой МНС II на своей поверхности. Этот комплекс своим рецептором распознаёт Т-хелпер. Чтобы Т-лимфоцит начал синтезировать цитокины, управляющие дифференцировкой В-лимфоцитов (то есть переключением синтеза классов иммуноглобулинов), необходимо взаимодействие молекулы CD 40L на поверхности мембраны Т-лимфоцита с молекулой CD40 на мембране В-лимфоцита, что и приводит к секреции активированным Т-хелпером ИЛ-2, 4, 5, 6 и ИФ-Ύ. Под влиянием этих цитокинов В-клетка активируется и пролиферирует, образуя клон. Активированный В-лимфоцит дифференцируется в плазматическую клетку, которая синтезирует иммуноглобулины. ИЛ-6 стимулирует этот процесс. Часть В-лимфоцитов, после антигензависимой дифференцировки, циркулирует в организме как В-клетки памяти.

Клеточный иммунный ответ

При развитии клеточного иммунного ответа эффекторными клетками являются цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), активность которых регулируют Т-хелперы и Т-супрессоры. Выставленный на поверхности клетки-мишени АГ в комплексе с молекулой МНСI, связывается с рецептором цитотоксического Т-лимфоцита. Молекула CD8⁺ на клеточной мембране Т-лимфоцита обязательно участвует в этом процессе. Секретируемый Т-хелперами 1 ИЛ-2 стимулирует пролиферацию ЦТЛ, в которых содержится цитолитический белок перфорин. Механизм деструкции клеток-мишеней состоит из комбинации осмотического лизиса при формировании крупных пор в клеточной мембране плюс индукция апоптоза. В случае элиминации АГ из организма иммунный ответ затихает.