4.1.2.3 Антагоністи вітаміну к у порівнянні з антитромбоцитарними засобами

У 9 дослідженнях прямо порівнювали антагоністи вітаміну К і АСК. Антикоагулянти по ефективності достовірно перевершували АСК і знижували ЗР на 39%. У дослідженні BAFTA антагоністи вітаміну К (цільове МНВ 2-3) мали перевагу перед АСК у дозі 75 мг/добу в профілактиці фатального і інвалідизуючого інсульту (ішемічного та геморагічного), внутрішньочерепної кровотечі або клінічної значущою артеріальної емболії (зниження ВР на 52%); достовірної різниці ризику великої кровотечі між групами варфарину та АСК не виявили [56]. Отримані дані узгоджуються з результатами невеликого дослідження WASPO, в якому АСК у порівнянні з варфарином значно частіше викликав небажані явища (33% і 6%, відповідно; р = 0,002), включаючи серйозні кровотечі. У дослідженнях, які проводилися до BAFTA, ризик внутрішньочерепної кровотечі при застосуванні варфарину під контролем МНВ був удвічі вище, ніж при лікуванні АСК, хоча абсолютне збільшення ризику було невеликим (0,2% на рік) [54].

4.1.2.4 Інші антитромботичні препарати

У дослідженні ACTIVE W антикоагулянтна терапія за ефективністю перевершувала комбінацію клопідогреля і АСКа (зниження ВР на 40%; 95% ДІ 18-56), а частота кровотеч була порівнянною у двох групах [57]. У дослідженні ACTIVE A ризик основних судинних результатів при лікуванні АСК/клопідогрелем знизився в порівнянні з монотерапією АСК (ВР 0,89; 95% ДІ 0,81-0,98; P = 0,01), в основному через зниження відносного ризику інсульту на 28% [58]. Частота великих кровотеч значно збільшилася (2,0% і 1,3% на рік, відповідно; ВР 1,57; 95% ДІ 1,29-1,92; P < 0,001) і була в цілому подібною до тієї, що і при лікуванні антагоністами вітаміну К. Слід зазначити, що 50% хворих були включені в дослідження, так як на думку лікаря вони не були кандидатами на лікування антагоністами вітаміну К, а у 23% пацієнтів початково були фактори ризику кровотеч. Таким чином, АСК в комбінації з клопідогрелем може використовуватися в тих випадках, коли терапія антагоністами вітаміну К не прийнятна, проте два препарати не можуть служити альтернативою останнім при високому ризику кровотеч.

Інші антитромбоцитарні препарати, такі як індобуфен і трифлузал, давали певний ефект у хворих з ФП, однак необхідні додаткові дослідження. Вивчалася комбінована терапія антагоністами вітаміну К (МНВ 2,0-3,0) з антитромбоцитарними засобами, однак вона не давала додаткового ефекту в профілактиці ішемічного інсульту і судинних результатів і частіше викликала кровотечі. Отже, у хворого з ФП, який переніс ішемічний інсульт незважаючи на лікування антагоністом вітаміну К (МНВ 2,0-3,0), доцільне збільшення інтенсивності антикоагуляції (МНВ 3,0-3,5), а не додавання антитромбоцитарного препарату, так як ризик великих кровотеч починає істотно збільшуватися тільки при МНВ ≥ 3,5.

Коментар робочої групи:

Індобуфен станом на 01.05.2016 р. не зареєстрований в Україні як лікарський засіб.

4.1.2.5 Нові препарати

В даний час розробляються нові препарати для профілактики інсульту у хворих з ФП – пероральні прямі інгібітори тромбіну (дабігатрану етексилат і AZD0837) і пероральні інгібітори фактора Ха (ривароксабан, апіксабан, едоксабан, бетріксабан, YM150).

У дослідженні RE-LY [59] дабігатран етексілат в дозі 110 мг двічі на день не поступався антагоністові вітаміну К по ефективності в профілактиці інсульту і системних емболій і рідше викликав великі кровотечі. При застосуванні дабігатрану в дозі 150 мг двічі на день частота інсульту і системних емболій знизилася, а частота великих кровотеч була порівнянною з такою в групі антагоніста вітаміну К [59]. Дослідження AVERROES було припинено достроково, враховуючи достовірне зниження ризику інсульту і системних емболій при лікуванні апіксабаном в дозі 5 мг двічі на день у порівнянні з АСК у дозі 81-324 мг/добу при поганій переносимості антагоніста вітаміну К або неможливості його застосування. Безпека апіксабану була прийнятною.

Коментар робочої групи:

Едоксабан та бетріксабан станом на 01.05.2016 р. не зареєстровані в Україні як лікарські засоби.

Правильна МНН дабігатрану - дабігатрану етексилат.

Згідно з правками рекомендацій ESC 2012 та EHRA 2013 років:

На сьогоднішній день вивченими є декілька нових антикоагулянтних лікарських засобів, призначених для профілактики інсульту у хворих з ФП. Загалом вони поділяються на два класи – прямі інгібітори тромбіну для перорального прийому (наприклад, дабігатрану етексилат) і інгібітори фактору Xa для перорального прийому (ривароксабан, апиксабан та інші).

У відкритому рандомізованому дослідженні з вивчення застосування тривалої антикоагулянтної терапії дабігатрану етексилатом [Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY with dabigatran etexilate, RE-LY], 18 113 пацієнтів з 44 країн, що хворіли на неклапанну форму ФП та мали підвищений ризик розвитку інсульту; середня тривалість періоду спостереження склала 2 роки, сума балів по шкалі CHADS₂ – 2,1 бали. Розподіл пацієнтів за балами шкали CHADS2 був наступним: від 0 до 1 балу – 5775 пацієнтів, 2 бали – 6455 пацієнтів та від 3 до 6 балів – 5882 пацієнтів, що відображало широку клінічну практику. Прийом дабігатрану у дозі 110 мг двічі на день виявився не гіршим, ніж застосування антагоністів вітаміну К (АВК) щодо попередження інсульту та системного емболізму, обумовлюючи при цьому більш низькі рівні серйозних геморагічних ускладнень. Дабігатран (у дозі 150 мг двічі на добу) виявився значущо більш ефективним за варфарин у відношенні зниження частоти первинної кінцевої точки ефективності, що була відмічена у 134 пацієнтів (1,11% на рік) в групі дабігатрану проти 199 пацієнтів (1,69% на рік) в групі варфарину (ВР 0,66; p< 0,001). При цьому в групі дабігатрану (у дозі 150 мг двічі на добу) у порівнянні з групою варфарину було відмічено достовірне зниження частоти ішемічного інсульту або інсульту не уточненої етіології, що склало 0,92 та 1,20% на рік відповідно (р=0,03), що становить 25%. Частота виникнення геморагічного інсульту в обох групах дабігатрану виявилась суттєво нижчою, ніж у хворих, що отримували варфарин: дабігатран 110 мг двічі на добу/дабігатран 150 мг двічі на добу/варфарин – 0,1% на рік/0,12% на рік/0,38% на рік відповідно, що відповідає зниженню ВР на 69% в групі дабігатрану 110 мг двічі на добу та на 74% в групі дабігатрану 150 мг двічі на добу.

Додаткові дані, що були отримані в ході додаткових спостережень (клінічне дослідженні RELY-ABLE), підтверджують профіль безпеки дабігатрана та узгоджуються з даними дослідження RE-LY.

Дослідження з оцінки ефективності апіксабану у порівнянні із АСК для профілактики інсультів [Apixaban Versus acetylsalicylic acid to prevent strokes, AVERROES] було зупинене достроково через отримання чітких доказів на користь зниження ризику інсульту та системного емболізму на фоні застосування апіксабану у дозі 5 мг двічі на добу у порівнянні з АСК у дозах 81-324 мг один раз на добу у пацієнтів, які не переносять АВК або для яких терапія АВК не підходить, з прийнятним профілем безпечності препарату.

В ході сліпого подвійного плацебо-контрольованого дослідження ROCKET AF (Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) було проведене порівняння ефективності та безпеки використання ривароксабану і варфарину. Під час дослідження вивчалось застосування ривароксабану 1 раз на добу (20 мг або 15 мг – для пацієнтів із порушенням функції нирок) в порівнянні з варфарином, підібраним по дозі, і воно охопило 14 264 пацієнтів із неклапанною ФП з ризиком розвитку інсульту або тромбоемболічних ускладнень. Особливістю цього дослідження було те, що в нього були включені пацієнти високого ризику (згідно з оцінкою за шкалою CHADS₂ ступінь ризику розвитку тромбоемболічних подій складала в середньому 3,48 бали). Це дуже значущий момент з точки зору важливості застосування ривароксабану у пацієнтів з ФП, у яких, за звичай, високий ішемічний ризик тісно пов'язаний з високим геморагічним ризиком.

Згідно з результатами дослідження ROCKET AF за основною кінцевою точкою ефективності ривароксабан (у дозах 20 мг та 15 мг для пацієнтів з порушенням функції нирок середньої тяжкості) в період лікування продемонстрував не гірши показники в порівнянні з варфарином, який вживали в скоригованій дозі, забезпечивши зниження відносного ризику розвитку інсульту і системних тромбоемболічних ускладнень на 21% (1,70 vs 2,15 на 100 пацієнто-років; p=0,015).

Ще одним значущим результатом цього дослідження є суттєве зменшення частоти випадків одного з найбільш важких видів інсульту – геморагічного на 41% (0,26 vs 0,44 на 100 пацієнто-років; p=0,024), та фатальних кровотеч на 50% (0,4 vs 0,8 на 100 пацієнто-років; р=0,003) в групі ривароксабану. При лікуванні ривароксабаном також спостерігалось зменшення кількості випадків інфаркту міокарда на 19% (0,91 vs 1,124 на 100 пацієнто-років; p=0,121), зменшення загальної смертності на 15% (1,87 vs 2,21 на 100 пацієнто-років; p=0,073) і зниження загального ризику серцево-судинних подій (інсульту, системних тромбоемболічних ускладнень, серцево-судинної смерті та інфаркту міокарду) на 15% (3,91 vs 4,62 на 100 пацієнто-років; p=0,010).

Особливо слід відмітити підгрупу пацієнтів з ураженням нирок. У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок, пацієнти зі зниженою функцією нирок мають вищий ризик як інсульту, так і геморагічних ускладнень антикоагулянтної терапії. Згідно з результатами дослідження ROCKET AF, ривароксабан в дозі 15 міліграм для пацієнтів з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв продемонстрував ефективність не гірше ніж варфарин в скоригованій дозі, забезпечивши зниження відносного ризику розвитку інсульту і системних тромбоемболічних ускладнень на 16% (2,77 vs 2,32 на 100 пацієнто-років; p=0,76) та суттєве зниження ризику фатальних кровотеч порівняно з варфарином на 61% (0,74 vs 0,28 на 100 пацієнто-років; 95% ДІ 0,15-0,99).

Метою дослідження ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) було проведення порівняння ефективності та безпеки використання апіксабану і варфарину. Під час дослідження вивчалось застосування апиксабану в дозі 5 мг двічі на добу в порівнянні з варфарином, підібраним по дозі, і воно охопило 18 201 пацієнта з неклапанною ФП з ризиком розвитку інсульту або системної тромбоемболії (середній бал за шкалою CHADS₂ – 2,1 бали). За результатами дослідження було виявлено що апіксабан у порівнянні з варфарином зменшив ризик розвитку інсульту та тромбоемболічних ускладнень на 21% (1,27 vs 1,60%; p<0,001) , виникнення кровотеч на 31% (2,13 vs 3,09%; p<0,001), а смертність знизилася на 11% (3,52 vs 3,94%; p=0,047).

Позитивний терапевтичний ефект НПАК (ривароксабану, дабігатрану, апіксабану та ін..) не вимагав обмежень у раціоні харчування або лабораторного моніторингу, що є важливим аргументом на користь використання нових антикоагулянтів у наший країні в умовах обмежених можливостей контролю МНВ.