4.3.5 Довготривалий контроль ритму

4.3.5.1 Антиаритмічні засоби, що використовуються для стримування синусового ритму

Основним аргументом на користь стратегії контролю ритму є купіювання симптомів ФП. Навпаки, за відсутності симптомів (у тому числі на тлі адекватного контролю ЧСС) пацієнтам зазвичай не слід призначати антиаритмічні засоби. Нижче перераховані основні принципи антиаритмічної терапії у хворих з ФП:

(1) Підставою для антиаритмічної терапії є зменшення симптомів ФП.

(2) Ефективність антиаритмічних засобів, які використовують для контролю синусового ритму, скромна.

(3) Ефективна антиаритмічна терапія зазвичай призводить до зменшення, а не до повного припинення рецидивів ФП.

(4) Якщо антиаритмічний препарат виявляється неефективним, то пацієнт може відповісти на інший препарат.

(5) Часто відзначаються аритмогенні або екстракардіальні побічні ефекти.

(6) Вибір антиаритмічного препарату повинен в першу чергу визначатися безпекою, а не ефективністю.

Нижче обговорюються окремі антиаритмічні препарати, а їх основні недоліки перераховані в табл. 16.

Таблиця 16. Рекомендовані дози і основні недоліки антиаритмічних препаратів

Препарати	Доза	Основні протипоказання і запобіжні заходи	Зміни на ЕКГ, що є підставою для зниження дози або відміни	Уповільнення атріовентрикулярного проведення
Дизопірамід	100-250 мг тричі на день	Протипоказаний при систолічній СН. Застосовувати обережно у поєднанні із засобами, які подовжують QT	Інтервал QT >500 мс	Немає
Флекаінід Флекаінід XL	100-200 мг двічі на день 200 мг 1 раз на день	Протипоказаний при кліренсі креатиніну <50 мл/хв, коронарній хворобі серця, зниженій фракції викиду ЛШ. Дотримуватися обережності при порушенні провідності	Збільшення тривалості QRS> 25% порівняно з вихідною	Немає
Пропафенон Пропафенон SR	150-300 мг тричі на день 225-425 мг двічі на день	Протипоказаний при коронарній хворобі серця, зниженій фракції викиду ЛШ. Дотримуватися обережності при порушенні провідності і порушенні функції нирок	Збільшення тривалості QRS> 25% порівняно з вихідною	Незначне
d,l-Соталол	80-160 мг двічі на день	Протипоказаний при вираженій ГЛШ, систолічній СН, подовженні QT, гіпокаліємії, кліренсі креатиніну <50 мг/мл. При помірній дисфункції нирок слід ретельно підбирати дозу	Інтервал QT>500 мс	Подібний ефект з бета-блокаторами у великих дозах
Аміодарон	600 мг/добу 4 тижні, 400 мг/добу 4 тижні, потім 200 мг 1 раз на день	Застосовувати обережно у поєднанні із засобами, які подовжують QT, при СН. Слід знизити дози антагоністів вітаміну К і дигоксину/дигітоксину	Інтервал QR>500 мс	10-12 за хвилину у пацієнтів з ФП
Дронедарон	400 мг двічі на день	Протипоказаний при СН III-IV функціонального класу і нестабільній СН, терапії засобами, що подовжують QT, потужними інгібіторами CYP 3A4, при кліренсі креатиніну <30 мг/мл. Дозу дигітоксину/дигоксину слід знизити. Часто відзначається підвищення сироваткового креатиніну на 0,1-0,2 мг/дл, яке не вказує на зниження функції нирок	Інтервал QR>500 мс	10-12 за хвилину у пацієнтів з ФП

Рекомендації щодо вибору антиаритмічних препаратів для контролю ФП

Рекомендації	Клас	Рівень	Джерело
Наступні антиаритмічні препарати рекомендується застосовувати для контролю ритму у пацієнтів з ФП з урахуванням наявності захворювання серця:
Аміодарон Дронедарон Флекаінід Пропафенон d,l-соталол	I I I I I	A A A A A	46,111, 125 95,99 111,127 111,125 46,83, 111
Аміодарон більш ефективно утримує синусовий ритм, ніж соталол, пропафенон, флекаінід (за аналогією) або дронедарон (рівень доказів А), однак через токсичність його слід застосовувати, якщо інші засоби виявилися неефективними або протипоказані (рівень доказів С)	I	A/C	46,111, 121, 125
У пацієнтів з тяжкою СН (III-IV функціонального класу) або нестабільною СН II функціонального класу (декомпенсація протягом попереднього місяця) аміодарон є препаратом вибору	I	B	126
У пацієнтів без серйозного органічного захворювання серця антиаритмічну терапію слід починати з дронедарону, флекаініду, пропафенону і соталолу	I	A	95,99, 111, 125-127
Бета-блокатори рекомендується застосовувати для профілактики адренергічної ФП	I	C
Якщо один антиаритмічний препарат не знижує частоту рецидивів ФП до прийнятного рівня, то слід призначити інший антиаритмічний препарат	IIa	C
Дронедарон може застосовуватися для зниження частоти серцево-судинних госпіталізацій у пацієнтів з непостійною ФП і серцево-судинними факторами ризику	IIa	B	95,99
У пацієнтів з першим епізодом ФП для контролю ритму (і ЧСС) можна спробувати застосовувати бета-блокатори	IIa	C
Пацієнтам з ФП, обумовленої активністю блукаючого нерва, може бути призначений дизопірамід	IIb	B	111,118, 119
Дронедарон не рекомендується призначати пацієнтам із СН III-IV функціонального класу або нестабільною СН II функціонального класу (декомпенсація протягом попереднього місяця)	III	B	117,122
Антиаритмічні препарати не рекомендується застосовувати для утримання синусового ритму у пацієнтів з вираженою дисфункцією синусового або атріовентрикулярного вузла, якщо їм не імплантований водій ритму	III	C

Ефективність антиаритмічних препаратів в профілактиці рецидивів ФП

Бета-блокатори мають скромну ефективність в профілактиці рецидивів ФП (винятком є тиреотоксикоз і ФП, що виникає при фізичному навантаженні). У рандомізованому дослідженні у 394 пацієнтів частота рецидивів ФП при лікуванні метопрололом склала 47,7%, а в контрольній групі – 59,9% (P = 0.005). «Антиаритмічний ефект» може також пояснюватися поліпшенням контролю ЧСС, на тлі якого розвиваються приховані рецидиви ФП (див. Розділ 3.5).

За даними мета-аналізу 44-х рандомізованих контрольованих досліджень, в яких антиаритмічні препарати порівнювали з плацебо або відсутністю лікування [111], швидко (дизопірамід, хінідин) або повільно (флекаінід, пропафенон) дисоціюють блокатори натрієвих каналів, «чисті» блокатори калієвих каналів (дофетилід), препарати, що блокують калієві канали і бета-адренорецептори (соталол), і блокатори різних іонних каналів, що мають антиадренергетичну активність (аміодарон), знижували частоту рецидивів ФП.

В цілому ймовірність утримання синусового ритму при застосуванні антиаритмічних засобів збільшується приблизно вдвічі [112]. Аміодарон за ефективністю перевершував препарати I класу і соталол. Число пацієнтів, яких необхідно пролікувати протягом 1 року (NNT), склало 2-9. Частота припинення лікування внаслідок небажаних ефектів була невисокою (1 з 9-27 пацієнтів). Всі препарати, за винятком аміодарону та пропафенону, надавали аритмогенну дію [111]. Число пацієнтів, яких необхідно пролікувати, щоб розвинувся несприятливий ефект (NNH), склало 17-119. У більшість досліджень включали пацієнтів без тяжких супутніх захворювань серця. Хоча смертність у всіх дослідженнях була низькою (0-4.4%), лікування швидко дисоціює блокаторами натрієвих каналів асоціювалося зі збільшенням смертності (відношення шансів 2.39; 95% ДІ 1.03-5.59; P = 0.04; NNH = 109].

Флекаінід, пропафенон, соталол і аміодарон часто застосовують у більшості європейських країн. Частота застосування хінідину (першого зареєстрованого блокатора натрієвих каналів) в останні роки знизилася, оскільки він викликає подовження інтервалу QT і збільшує ризик розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Дизопірамід також призначають рідко (винятком є ФП, пов'язана зі збільшенням тонусу блукаючого нерва). Сібензолін і гідрохінідин дозволені до застосування тільки в декількох країнах Європи. Дронедарон – це новий антиаритмічний препарат, який спеціально розроблений для лікування ФП. Він зареєстрований у багатьох країнах Європи, Північної Америки та інших країнах.

Флекаінід приблизно вдвічі збільшує ймовірність утримання синусового ритму. Його ефективність спочатку вивчали при пароксизмальній ФП, проте його також можна застосовувати для контролю синусового ритму після дефібриляції. Препарат безпечний у пацієнтів без серйозного органічного захворювання серця, проте його не слід призначати пацієнтам з коронарною хворобою серця або зі зниженою фракцією викиду ЛШ. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні флекаінідом у хворих з порушенням внутрішньошлуночкової провідності, особливо з блокадою лівої ніжки пучка Гіса. Після початку лікування цим препаратом рекомендується моніторування ЕКГ. Збільшення тривалості інтервалу QRS принаймні на 25% у порівнянні з вихідним вказує на ризик аритмогенного дії; в таких випадках слід зменшити дозу або відмінити препарат. При збільшенні дози флекаініду також необхідно моніторування тривалості інтервалу QRS. Рекомендується супутня блокада атріовентрикулярного вузла (див. Розділ 4.3.1), так як флекаінід і пропафенон можуть викликати трансформацію ФП в тріпотіння передсердь з швидким проведенням збудження на шлуночки.

Пропафенон попереджає рецидиви ФП. Крім того, він володіє слабкими бета-блокуючими властивостями. Препарат безпечний у пацієнтів без серйозного органічного захворювання серця. За аналогією з флекаінідом, його не слід призначати пацієнтам з коронарною хворобою серця або зниженою фракцією викиду ЛШ. При лікуванні пропафеноном доцільно дотримуватися тих же заходів безпеки, що і при застосуванні пропафенону.

Хінідин був одним з перших серцево-судинних препаратів, який вивчався в проспективних клінічних дослідженнях. У контрольованих дослідженнях він сприяв збереженню синусового ритму. Однак при мета-аналізі було показано, що хінідин збільшує смертність, ймовірно, за рахунок аритмогенної дії, пов'язаної з подовженням інтервалу QT (ризик розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует»). В даний час застосовується рідко.

Аміодарон перевершує пропафенон і соталол по ефективності в профілактиці рецидивів ФП. NNT склало 3 при застосуванні аміодарону, 4 – флекаініду, 5 – дофетиліду і пропафенону і 8 – соталола [111]. Аміодарон може бути з успіхом використаний у пацієнтів з частими рецидивами ФП, незважаючи на терапію іншими антиаритмічними препаратами. На відміну від більшості інших засобів, його можна призначати пацієнтам з органічним захворюванням серця, включаючи СН [113]. Ризик розвитку поліморфної шлуночкової тахікардії типу «пірует»при лікуванні аміодароном нижче, ніж при застосуванні «чистих» блокаторів калієвих каналів, що можливо пов'язано з блокадою різних іонних каналів. Однак при лікуванні аміодароном відзначали аритмогенний ефект [114], тому рекомендується контролювати інтервал QT.

Соталол за ефективністю в профілактиці рецидивів ФП виявився порівнянним з комбінацією хінідину та верапамілу у фіксованих дозах [83], але поступався аміодарону. У дослідженні SAFE-T ефективність соталолу і аміодарону в профілактиці нападів ФП була порівнянною у пацієнтів з ІХС (р = 0,53) [46]. Аритмогенна дія соталола пов'язана з подовженням інтервалу QR [115] та/або брадикардією. Необхідне ретельне моніторування тривалості інтервалу QT [115] і патологічних зубців TU [114]. Якщо інтервал QT збільшується до понад 500 мс, слід скасувати соталол або знизити його дозу. Ризик аритмогенної дії підвищений у жінок, пацієнтів з вираженою ГЛШ, важкою брадикардією, шлуночковими аритміями, дисфункцією нирок або гіпокаліємією і гіпомагніємією [45].

Дронедарон – це блокатор натрієвих, калієвих і кальцієвих каналів, який володіє неконкурентною антиадренергічною активністю. Як і соталол, пропафенон і флекаінід, за ефективністю в профілактиці рецидивів ФП він поступається аміодарону [116]. У дослідженні DIONYSOS (рандомізоване подвійне сліпе дослідження, в якому порівнювали ефективність і безпеку дронедарону в дозі 400 мг двічі на день і аміодарону в дозі 600 мг/добу протягом 28 днів, а потім 200 мг/добу протягом принаймні 6 міс ) у 504 пацієнтів з персистуючою ФП дронадерон був менш ефективний, ніж аміодарон, але рідше викликав небажані явища. Частота комбінованої первинної кінцевої точки (рецидив ФП і скасування досліджуваного препарату) склала 75% і 59% в групах дронедарону і аміодарону, відповідно (відношення шансів 1.59; 95% ДІ 1.28-1.98; P <0.0001]. Рецидиви ФП при лікуванні дронедароном розвивалися частіше, ніж при застосуванні аміодарону (36.5% vs. 24.3%). Однак частота дострокового припинення лікування була дещо нижчою у групі дронедарону (10.4% vs. 13.3%). Частота певних небажаних явищ, передбачених протоколом, склала 39,3% і 44,5% у групах дронедарону і аміодарону, відповідно (відношення шансів 0.80; 95% ДІ 0.60-1.07; P = 0.129). У групі дронедарону рідше зустрічалися небажані явища з боку щитовидної залози, нервової системи, шкіри та органу зору.

Безпека дронедарона має важливе значення для пацієнтів без органічного захворювання серця і хворих зі стабільним захворюванням серця. Дронедарон має слабку аритмогенну дію [95,99]. У двох великих дослідженнях дронадерон перевершував плацебо за ефективністю в профілактиці рецидивів ФП [99]. За даними мета-аналізу двох досліджень, медіана часу до першого епізоду ФП склала 53 дні у групі плацебо і 116 днів у групі дронедарону (відношення шансів 0.75; ДІ 0.65-0.87; P <0.0001). Дронедарон значно знижував ЧШР при першому рецидиві ФП або тріпотіння передсердь.

Дослідження ANDROMEDA у хворих з синусовим ритмом і тяжкою СН було припинено достроково внаслідок збільшення смертності в групі дронедарону [117]. У цьому дослідженні вивчали ефективність дронедарону у пацієнтів з СН II-IV функціонального класу, у яких була тяжка дисфункція ЛШ і принаймні одноразово відзначалася госпіталізація з приводу СН III-IV функціонального класу за останній місяць. Випадки смерті в групі дронедарону були в основному наслідком наростання СН; ознак аритмогенної дії і збільшення частоти раптової смерті не виявили.

У дослідження ATHENA (плацебо-контрольоване, подвійне сліпе дослідження, в якому вивчалася ефективність дронедарона в дозі 400 мг два рази на день в профілактиці серцево-судинних госпіталізацій і смерті від будь-яких причин у пацієнтів з ФП/тріпотінням передсердь) [95] були включені 4628 пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою ФП або тріпотінням передсердь у поєднанні з серцево-судинними факторами ризику, яким призначали дронадерон в дозі 400 мг два рази на день і плацебо. Частота первинної кінцевої точки (смерть від будь-яких причин або серцево-судинна госпіталізація) склала 31,9% (734) в групі дронедарону і 39,4% (917) у групі плацебо (відношення шансів 0.76; 95% ДІ 0.69-0.84; P <0.0001). Лікування дронедароном призвело до недостовірного зниження смертності (відношення шансів 0.84; 95% ДІ 0.66-1.08; P = 0.18). Серцево-судинна смертність також була нижчою в групі дронедарону (2.7% vs. 3.9%; відношення шансів 0.71; 95% ДІ 0.51-0.98). Смертність від СН не відрізнялася між групами (відношення шансів 0.95; 95% ДІ 0.49-1.85; P = 0.89). При аналізі post-hoc було виявлено зниження ризику інсульту у хворих, які отримували дронедарон, яка не залежала від супутньої антитромботичної терапії. Результати лікування в декількох підгрупах (наприклад, у пацієнтів з СН або коронарною хворобою серця) були схожими з такими у всій вибірці.