Коментар робочої групи:

Спеціальні рекомендації щодо лікування фібриляції передсердь шляхом абляції

Таблиця 18. Застосування антикоагулянтів до та після процедур абляції та імплантації пристроїв.

	Алгоритм дії	Рівень доказів
Антиагреганти
Первина профілактика інфаркту міокарда	Відмінити антиагреганти за 3-7 діб до процедури, в залежності від препарату.	Нерандомізоване дослідження, думка експкртів
Подвійна антиагрегантна терапія після стентування або ГКС		Нерандомізоване дослідження, думка експертів
Період невисокого ризику	Продовжити тільки АСК (невисокий ризик ускладнень)
Період високого ризику	Продовжити терапію в повному обсязі (високий ризик ускладнень)
Терапія варфарином	Відмінити варфарин за 3-6 днів до процедури, або продовжувати під контролем МНВ (нижня межа рекомендованого МНВ), вирішує лікар в залежності від оцінки ризиків	Міжнародний консенсус експертів
Нові пероральні антикоагулянти	Відмінити за 1-3 дні до процедури або продовжувати в залежності від оцінки ризику. Відновити після досягнення надійного гемостазу.	Нерандомізовані дослідження, Консенсус експертів

З'явилась деяка інформація щодо застосування НПАК при лікуванні пацієнтів з ФП, які потребують процедури ізоляції легеневих вен.

За результатами одного багатоцентрового не експериментального дослідження 290 пацієнтів, методика лікування (відхилена виробником) шляхом безперервного застосування дабігатрану у дозі 150 мг 2 рази/добу окрім дози, прийнятої вранці, коли проводилась операція (незалежно від функції нирок), гепаринізація під контролем активованого часу згортання крові під час операції та відновлення прийому дабігатрану через 0-3 години після від’єднання провідника у кілька разів підвищували ризик виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень у порівнянні із безперервною терапією антагоністами вітаміну К (МНВ 2,0-3,5).

Два інші дослідження з подібним протоколом та застосуванням препарату у дозі 150 мг 2 рази на добу, відповідно, 110 мг 2 рази на добу (у японських пацієнтів), проте відновлення абляції ввечері не виявило різниці щодо ризику виникнення кровотечі та тромбоемболічних ускладнень.

Крім того, за результатами іншого дослідження, в якому прийом дабігатрану було припинено раніше (за 36 годин за умови нормальної функції нирок), вводився еноксапарин у дозі 0,5 мг/кг одразу після абляції та через 12 годин, та відновлено прийом дабігатрану через 22 години після абляції, у 123 пацієнтів не спостерігалось ризику виникнення кровотеч або тромбоемболічних явищ.

Інше широке дослідження методом «випадок-контроль» показало, що методика лікування при припиненні застосування дабігатрану за≥24 годин перед абляцією та відновлення його прийому через 4 години після абляції була такою ж ефективною та безпечною, як і лікування за допомогою безперервного прийому варфарину.

У рандомізованому дослідженні ROCKET AF при використанні ривароксабану під час проведення абляції у обмеженої кількості пацієнтів не було виявлено різниці щодо риску виникнення кровотеч та тромбоемболічних ускладнень порівняно з АВК.

У багатоцентровому дослідженні (Lakkireddy еt al., 2013) за участі 642 пацієнтів було доведено безпечність та ефективність безперервної терапії ривароксабаном при проведенні процедури абляції у пацієнтів із ФП.

На сьогоднішній день у багатьох дослідженнях (Dillier et al, 2013; Stepanyan et al, 2013; Bockstall et al, 2013; Gadiyaram et al, 2013; Musat et al, 2013; Gangireddy et al, 2013; Eitel et al., 2013) показано, що терапія ривароксабаном у пацієнтів, яким здійснюється абляція, в порівнянні із АВК однаково ефективна в попередженні тромбоемболічних подій та безпечна.

Таким чином, з наявними даними, у випадку лікування методом «бриджинг-терапії» або безперервної антикоагулянтної терапії, НПАК вважаються ефективними, в той час як різке припинення прийому НПАК і/або відсутність «бриджинг-терапії» може бути менш безпечним, як щодо ризику тромбоемболічних ускладнень, так і ризику кровотечі.

4.4 Додаткова терапія

Попередження або уповільнення ремоделювання міокарда на тлі АГ, СН або запалення (наприклад, після хірургічного втручання) дозволяє уникнути розвитку ФП (первинна профілактика) або знизити частоту рецидивів аритмії або її трансформації в постійну форму (вторинна профілактика) [143]. З цією метою зазвичай застосовують інгібітори ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), антагоністи альдостерону, статини і омега-3 поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК).

4.4.1 Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину II

Інгібітори АПФ і БРА пригнічують аритмогенну дію ангіотензину II, який стимулює розвиток фіброзу і гіпертрофії передсердь внаслідок порушення утилізації кальцію, зміни функції іонних каналів, активації медіаторів окислювального стресу і посилення запалення. В експериментальних умовах переконливо доведені антиаритмичні і протифіброзні властивості інгібіторів АПФ і БРА за ФП [144,145].

Первинна профілактика

Застійна СН. При ретроспективному аналізі результати великих рандомізованих досліджень у хворих з дисфункцією ЛШ і СН було виявлено зниження частоти розвитку ФП при лікуванні інгібіторами АПФ і БРА у порівнянні з плацебо. За даними декількох мета-аналізів, терапія препаратами цих класів достовірно знижує ризик ФП на 30-48% [145-148]. Сприятливий ефект був менш вираженим у пацієнтів з СН та збереженою систолічною функцією ЛШ [49].

Артеріальна гіпертонія

При мета-аналізах була відзначена перевага терапії на основі інгібіторів АПФ або БРА, однак тільки в одному мета-аналізі було виявлено статистично значуще зниження відносного ризику ФП на 25% [147]. Ця тенденція в основному відображала значне зниження частоти вперше виявленої ФП (на 33%) при лікуванні лозартаном у порівнянні з атенололом (6.8 vs. 10.1 на 1000 пацієнтів-років, відповідно) у дослідженні LIFE, в яке включали пацієнтів з ГЛШ [150]. Тим не менш, результати подальшого дослідження VALUE [151] і ретроспективних досліджень в США і Великобританії (на підставі баз даних) показали, що терапія на основі інгібіторів АПФ або БРА дозволяє затримати розвиток ФП у пацієнтів з АГ, в тому числі у звичайній клінічній практиці.

Серцево-судинні фактори ризику.

Ефективність інгібіторів АПФ і БРА в профілактиці ФП була менш очевидною у пацієнтів з множинними факторами ризику, включаючи АГ, ЦД, коронарну хворобу серця, цереброваскулярні хвороби, захворювання периферичних артерій, гіперхолестеринемію і т.п., які брали участь у дослідженнях HOPE і TRANSCEND [143]. У цих дослідженнях раміприл і телмісартан, відповідно, не знижували ризик розвитку ФП у порівнянні з плацебо.

Вторинна профілактика

У кількох відносно невеликих проспективних рандомізованих контрольованих дослідженнях було показано, що інгібітори АПФ або БРА у поєднанні з антиаритмічними засобами, зазвичай аміодароном, здійснюють додатковий сприятливий вплив на ризик рецидивів ФП після кардіоверсії у порівнянні з антиаритмічною терапією [152,153]. При мета-аналізі цих досліджень було виявлено достовірне зниження ризику розвитку рецидивів ФП на 45-50% [145-148]. Однак у подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні CAPRAF не підтверджений сприятливий ефект кандесартану після відновлення синусового ритму у пацієнтів, які не отримували антиаритмічні препарати [154].

Дані, що обгрунтовують застосування інгібіторів АПФ або БРА у пацієнтів з пароксизмальною або персистуючою ФП, яким не проводиться електрична кардіоверсія, залишаються суперечливими. У рандомізованих контрольованих дослідженнях у хворих на АГ було виявлено зниження частоти рецидивів пароксизмальної ФП на фоні терапії на основі БРА чи інгібіторів АПФ в порівнянні з атенололом або амлодипіном, а також при комбінованій терапії БРА або інгібіторами АПФ і аміодароном в порівнянні з монотерапією аміодароном [145]. У кількох відносно невеликих дослідженнях був відзначений сприятливий ефект інгібіторів АПФ/БРА у пацієнтів з незначними змінами серця (в основному АГ без ГЛШ) і пароксизмальної або недавно розвинутої персистуючої ФП [155,156].

Проте в найбільшому дослідженні GISSI-AF у 1442 пацієнтів із серцево-судинними факторами ризику (у 85% АГ) і пароксизмальною або персистуючою ФП (незабаром після кардіоверсії) приєднання валсартану до оптимальної медикаментозної терапії (включаючи антиаритмічні засоби та інгібітори АПФ) протягом 1 року не призвело до зниження часу до першого рецидиву ФП (відношення шансів 0,99; 95% ДІ 0.85-1.15; P = 0.84) і числа пацієнтів, у яких спостерігалося більше 1 рецидиву ФП (26.9% vs. 27.9%), у порівнянні з плацебо [157]. Валсартан не давав також додаткового ефекту у невеликого числа пацієнтів без супутніх серцево-судинних захворювань, але з дилатацією ЛП.

Попередні результати японського дослідження J-RHYTHM II у 318 пацієнтів з АГ і пароксизмальною ФП не підтвердили сприятливий вплив кандесартану в порівнянні з амлодипіном на частоту і тривалість рецидивів ФП, які реєстрували при щоденному моніторуванні по телефону, або частоту трансформації ФП в постійну форму (8% vs. 14%) протягом 1 року. У ретроспективних дослідженнях інгібітори АПФ і БРА не знижували частоту рецидивів ФП після абляції легеневих вен.

Ефективність у профілактиці серцево-судинних результатів

У дослідженні LIFE терапія на основі лозартану знижувала ризик серцево-судинних результатів у порівнянні з атенололом у хворих з ФП. Так, частота первинної комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інсульт та інфаркт міокарда) знизилася на 42%, серцево-судинна смертність – на 42%, частота інсульту – на 45%. Була відзначена також тенденція до зниження загальної смертності. Проте ні в дослідженні VALUE [151], ні в дослідженні GISSI-AF [157] не було виявлено поліпшення результатів на тлі терапії на основі БРА порівняно з амлодипіном або плацебо. У дослідженні ACTIVE I у 9016 пацієнтів з ФП і факторами ризику лікування ірбесартаном не привело до зниження сумарної частоти інсульту, інфаркту міокарда та судинної смерті, але значно знизило частоту госпіталізацій з приводу СН.

Таким чином, у хворих з дисфункцією і ГЛШ виявлено значне зниження частоти розвитку вперше виявленої ФП при лікуванні інгібіторами АПФ або БРА, проте їх користь переконливо не доведена у пацієнтів з помірним органічним ураженням серця і рецидивуючої ФП. Перевага одного класу інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи над іншим не встановлено [146,147,155]. Антиаритмічний ефект інгібіторів АПФ і БРА у хворих з ФП вивчається в декількох спеціальних дослідженнях, а також у рамках більш масштабних досліджень.

4.4.2 Антагоністи альдостерону

У пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом ризик розвитку ФП в 12 разів вищий, ніж у пацієнтів з есенціальною гіпертонією. У хворих з ФП спостерігали збільшення рівнів альдостерону в плазмі. Застосування спіронолактону в дослідах на собаках пригнічувало розвиток фіброзу передсердь і перешкоджало розвитку індукованої ФП. Роль антагоністів альдостерону в клінічних дослідженнях спеціально не вивчалася, однак попередні дані свідчать про те, що спіронолактон знижує частоту рецидивів ФП після електричної кардіоверсії у пацієнтів з АГ і легкою дисфункцією ЛШ. В даний час продовжуються декілька досліджень спіронолактону і еплеренону.

4.4.3 Статини

Запалення може бути ключовим механізмом розвитку деяких форм ФП. В епідеміологічних та наглядових дослідженнях у пацієнтів з вперше розвинутою і рецидивуючою ФП відзначали збільшення рівнів С-реактивного білка і запальних цитокінів (інтерлейкінів 1b і 6 і фактора некрозу пухлини). Профілактичний ефект статинів при ФП пов'язують з поліпшенням обміну ліпідів і профілактикою прогресування атеросклерозу, протизапальною і антиоксидантною дією, поліпшенням ендотеліальної функції і придушенням активації нейрогуморальних систем, зміною плинності мембран і провідності іонних каналів [158]. Статини беруть участь у регуляції активності різних металопротеїназ; цей ефект може відігравати роль у регуляції структурного ремоделювання при ФП (дилатація та фіброз). У дослідах на тваринах з ФП статини придушували електричне та структурне ремоделювання передсердь і перешкоджали розвитку ФП [159].

Первинна профілактика

Високо якісні дослідження у хворих з ФП були поодинокими, а базу даних в основному складають результати спостережних і ретроспективних досліджень [159]. У деяких дослідженнях, особливо у пацієнтів з дисфункцією ЛШ і СН, було виявлено зниження ризику розвитку вперше виявленої ФП на 20-50%, проте результати лікування у пацієнтів з АГ, коронарною хворобою серця і ОКС менш однозначні, хоча спостерігалася загальна тенденція на користь статинів [159]. Статини знижували частоту розвитку ФП у пацієнтів з постійним водієм ритму на 57%, проте дослідження були ретроспективними і занадто невеликими, щоб спеціально рекомендувати застосування статинів для профілактики ФП після імплантації постійного водія ритму [160].

Післяопераційна ФП

У декількох ретроспективних, спостережних і рандомізованих контрольованих дослідженнях [159], включаючи ARMYDA-3 [161], а також у систематизованому огляді [161] було виявлено зниження частоти післяопераційної ФП на фоні терапії статинами. Однак в декількох великих ретроспективних дослідженнях не було відзначено зниження частоти розвитку ФП після операцій; більше того, вказували навіть на їх аритмогенні властивості. Тим не менш, за даними мета-аналізу всіх досліджень в хірургічній практиці (3 рандомізованих контрольованих дослідження і 10 спостережних досліджень в цілому у 17643 пацієнтів), відносний ризик розвитку будь-якої ФП при лікуванні статинами склав 0.78 (95% ДІ 0,67-0,90; P < 0,001), а вперше виявленої – 0.66 (95% ДІ 0,51-0,84; P <0,001). Продемонстрована залежність ефекту статинів від дози.

Вторинна профілактика

Ефективність статинів у профілактиці пароксизмальної або недавно розвинутої ФП була вищою, ніж у профілактиці рецидивуючої персистуючої ФП або ФП після абляції ЛП [159]. Рандомізовані дослідження не підтвердили користь статинів після кардіоверсії [163]. За даними мета-аналізу, ефективність статинів у профілактиці ФП залежала від типу дослідження і вибірки пацієнтів [164,165]. Більш виражений ефект спостерігався в ранніх спостережних дослідженнях.

Таким чином, дані, що підтверджують ефективність статинів у первинній або вторинній профілактиці ФП (за винятком післяопераційної), недостатні для того, щоб дати однозначні рекомендації. В даний час немає загальної думки з приводу інтенсивності та тривалості лікування статинами або вибору препарату.

4.4.4. Поліненасичені жирні кислоти

Омега-3, або n-3 ПНЖК (в основному ейкозапентаєнова і докозагексаєнова кислоти) – це універсальні компоненти біологічних мембран. Ці кислоти надають стабілізуючу дію на мембрани, пригнічують викликане розтягуванням вкорочення рефрактерного періоду серця, знижують флюоресцентную анизотропию мембран і окислювальний стрес [161]. Крім того, ПНЖК здійснюють пряму електрофізіологічну дію на деякі іонні канали, включаючи натрієві та ультрашвидкі калієві канали, й обмін натрію і кальцію. В експериментах ПНЖК зменшували електричне ремоделювання передсердь та їх структурні зміни [159].

Коментар робочої групи:

Омега-3 ПНЖК  A.Macchia et al. Omega-3 Fatty Acids for the Prevention of Recurrent Symptomatic Atrial Fibrillation. Results of the FORWARD (Randomized Trial to Assess Efficacy of PUFA for the Maintenance of Sinus Rhythm in Persistent Atrial Fibrillation) Trial/JACC.-2013.- Volume 61, Issue 4, http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1486725 Conclusions: Pharmacological supplementation with 1 g of n-3 PUFA for 1 year did not reduce recurrent AF. (Randomized Trial to Assess Efficacy of PUFA for the Maintenance of Sinus Rhythm in Persistent Atrial Fibrillation [FORWARD]; NCT00597220)

S.C. Larsson, A. Wolk Fish, long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acid intake and incidence of atrial fibrillation: A pooled analysis of two prospective studies/Clin Nutr. 2016 Feb 3./http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26875446 Conclusions: These findings do not support a beneficial association of fatty fish or omega-3 PUFA intake with incident AF. The association between lean fish consumption and AF risk warrants further investigation.

Первинна профілактика

Загальна популяція. Результати епідеміологічних досліджень виявилися суперечливими [159]. Хоча в дослідженнях Cardiovascular Health Study і Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study було виявлено значне зниження ризику розвитку ФП на 30-35% на тлі збільшення споживання ПНЖК, інші великі популяційні дослідження не підтвердили ці дані. Більш висока ефективність у профілактиці ФП певної кислоти, наприклад, докозагексаєнової, не доведена.

Післяопераційна ФП

Хоча в двох відкритих дослідженнях лікування ПНЖК призвело до значного зниження частоти ФП після коронарного шунтування, ці результати не були підтверджені в подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, рандомізованих контрольованих дослідженнях [166,167]. Тривалість ФП та госпіталізації не відрізнялася між групами.

Вторинна профілактика

Дані про ефективність ПНЖК у вторинній профілактиці ФП обмежені і суперечливі. В одному ретроспективному дослідженні застосування ПНЖК асоціювалося зі зниженням частоти рецидивів ФП після ізоляції легеневих вен. Попередні результати двох невеликих рандомізованих контрольованих досліджень показали, що лікування ПНЖК, розпочате за 1-4 тижні до кардіоверсії, не впливало на частоту рецидивів аритмії протягом від 6 місяців до 2 років. Проводиться кілька проспективних, рандомізованих клінічних досліджень. В даний час не можна дати якісь рекомендації з приводу застосування ПНЖК для первинної або вторинної профілактики ФП.

Рекомендації щодо первинної профілактики ФП за допомогою додаткових засобів

Рекомендації	Клас	Рівень	Джерело
Інгібітори АПФ і БРА можна застосовувати для первинної профілактики ФП у пацієнтів з СН і зниженою фракцією викиду.	IIa	A	145-149
Інгібітори АПФ і БРА можуть застосовуватися для первинної профілактики ФП у пацієнтів з АГ, особливо ГЛШ.	IIa	B	147,150,151
Статини можна застосовувати для первинної профілактики ФП після аорто-коронарного шунтування (окремо або в комбінації з втручаннями на клапанах).	IIa	B	161,162
Статини можуть застосовуватися для первинної профілактики ФП у пацієнтів із захворюванням серця, особливо СН.	IIb	B	164,165
Лікування інгібіторами АПФ, БРА і статинами не рекомендується для первинної профілактики ФП у пацієнтів без серцево-судинних захворювань.	III	C

Рекомендації щодо вторинної профілактики ФП за допомогою додаткових засобів

Рекомендації	Клас	Рівень	Джерело
Лікування інгібіторами АПФ і БРА можливо у пацієнтів з рецидивуючою ФП, які отримують антиаритмічну терапію.	IIb	B	145-147, 152-153
БРА та інгібітори АПФ можуть застосовуватися для профілактики пароксизмальної ФП, а також у пацієнтів з персистуючою ФП без серйозного захворювання серця, яким проводиться електрична кардіоверсія, якщо є інші показання до призначення препаратів цих класів (наприклад, АГ).	IIb	B	145,155-156