Рекомендации по антибактериальной терапии сепсиса с неустановленным первичным очагом

Условия возникновения	Средства 1-го ряда	Альтернативные средства
Сепсис развившийся во внебольничных условиях*	Амоксициллин/клавуланат +/-аминогликозид Ампициллин/сульбактам +/-аминогликозид Цефтриаксон +/- метронидазол Цефотаксим +/- метронидазол	Ципрофлоксацин +/- метронидазол Офлоксацин +/- метронидазол Пефлоксацин +/- метронидазол Левофлоксацин +/- метронидазол Моксифлоксацин
Сепсис, развившийся в условиях стационара, APACHE < 15, без ПОН	Цефепим +/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам	Имипенем Меропенем Цефтазидим +/- метронидазол Ципрофлоксацин +/- метронидазол
Сепсис, развившийся в условиях стационара, APACHE >15 и/или ПОН**	Имипенем Меропенем	Цефепим +/- метронидазол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксацин +/- метронидазол

Примечание.

* При тяжелом сепсисе с полиорганной недостаточностью или критическом со­стоянии пациента наибольший клинический эффект ожидается при назначении карбапенема или цефепима с метронидазолом или новых фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин).

** При высоком риске инфицирования MRSA следует учитывать целесообразность присоеди­нения ванкомицина или линезолида к любому режиму терапии.

Сепсис с установленным первичным очагом инфекции

Программы эмпирической антибактериальной терапии сепсиса существен­но не отличаются от подходов терапии инфекций той локализации, где нахо­дится первичный очаг генерализованной инфекции (табл. 11). В то же время при тяжелом сепсисе с ПОН под адекватной антибактериальной терапией мы понимаем использование максимально эффективного антибиотика уже на пер­вом этапе эмпирической терапии, учитывая крайне неблагоприятный прогноз и возможность быстрого прогрессирования процесса до септического шока.

В случае ангиогенного (катетерного) сепсиса, в этиологии которого преоб­ладают стафилококки, наиболее надежным режимом терапии являются ванкомицин и линезолид.

Планирование этиотропной терапии сепсиса

При выделении из крови или первичного очага инфекции этиологически значимого микроорганизма появляется возможность проведения этиотропной терапии с учетом чувствительности, что существенно повышает процент успеха лечения (табл. 12).

В настоящее время в этиологической структуре внутрибольничного сепсиса наиболее значимая роль принадлежит стафилококкам. При планировании антибиотикотерапии стафилококкового сепсиса следует учитывать широкое распространение в стационарах метициллин-резистентных стафилококков особенно среди коагулазонегативных стафилококков.

Таблица 11

Рекомендации по антибактериальной терапии сепсиса с установленным первичным очагом

Локализация первичного очага	Характер инфекции	Средства 1-го ряда	Альтернативные средства
Брюшная полость	Внебольничная	Амоксициллин/кла-вуланат +/-аминогликозид (гентамицин, нетилмицин) Цефотаксим + метронидазол Цефтриаксон + метронидазол	Ампициллин/сульбактам +/-аминогликозид (гентамицин, нетилмицин) Левофлоксацин + метронидазол Моксифлоксацин Офлоксацин + метронидазол Пефлоксацин + метронидазол Тикарциллин/клавуланат Цефуроксим + метронидазол +/-аминогликозид (гентамицин, нетилмицин) Эртапенем
	Нозокомиальная APACHE <15, без ПОН	Цефепим + метронидазол Цефоперазон/суль­бактам	Имипенем Левофлоксацин + метронидазол Меропенем Цефтазидим + метронидазол Ципрофлоксацин + метронидазол
	Нозокомиальная APACHE >15 и/или ПОН	Имипенем Меропенем	Цефепим + метронидазол Цефоперазон/сульбактам +/-амикацин Ципрофлоксацин + метронидазол +/- амикацин
Легкие	Нозокомиальная пневмония вне ОРИТ	Левофлоксацин Цефотаксим Цефтриаксон	Имипенем Меропенем Офлоксацин Цефепим Эртапенем
	Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, APACHE <15, без ПОН	Цефепим Цефтазидим + амикацин	Имипенем Меропенем Цефоперазон/сульбактам +/-амикацин Ципрофлоксацин +/- амикацин
	Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, АРАСНЕ>15 и/или ПОН*	Имипенем Меропенем	Цефепим +/- амикацин
Кожа, мягкие ткани, кости	III уровень поражения кожа, подкожная клетчатка, фасции, мышцы)	Амоксициллин/клавуланат Левофлоксацин +/- клиндамицин или метронидазол	Имипенем Меропенем Цефепим + клиндамицин или метронидазол Цефотаксим/цефтриаксон +клиндамицин или метронидазол. Ципрофлоксацин/офлоксацин + клиндамицин или метронидазол Эртапенем
Кожа, мягкие ткани, кости	С вовлечением костей	Имипенем Меропенем Цефепим + метронидазол или клиндамицин	Левофлоксацин + метронидазол Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин или метронидазол Цефоперазон/сульбактам Ципрофлоксацин/офлоксацин клиндамицин или метронидазол
	Некротизирующие инфекции	Имипенем Меропенем	Цефепим + клиндамицин Цефотаксим/цефтриаксон + клиндамицин
	Укусы	Амоксициллин/клавуланат	Доксициклин
	На фоне трофических нарушений	Предложить однозначные рекомендации по лечению данной группы инфекций не представляется возможным, в связи с крайним разнообразием клинических форм и этиологии. Для выбора режима антибактериальной терапии необходима консультации специалистов по антибактериальной терапии
Почки	Внебольничный	Офлоксацин Цефотаксим Цефтриаксон		Левофлоксацин Моксифлоксацин Ципрофлоксацин
	Нозокомиальный**	Левофлоксацин Офлоксацин Ципрофлоксацин		Имипенем Меропенем Цефепим
После спленэктомии		Цефотаксим Цефтриаксон		Амоксициллин/клавуланат Имипенем Левофлоксацин Меропенем Цефепим
ЦНС	Внебольничные инфекции, в том числе открытые травмы черепа и позвоночника	Цефотаксим Цефтриаксон		Меропенем Хлорамфеникол
ЦНС	Нозокомиальные инфекции*	Меропенем Цефепим		Пефлоксацин Хлорамфеникол
Катетер-ассоциированный		Ванкомицин Линезолид		Оксациллин + гентамицин Цефазолин + гентамицин Рифампицин + Ципрофлоксацин (ко-тримоксазол) Фузидиевая кислота + Ципрофлоксацин (ко-тримоксазол)

Примечание.*

При высоком риске MRSA следует обсудить целесообразность присоединения ванкомицина или линезолида к любому режиму терапии; линезолид характеризуется лучшим проникновением в ткань легких и ЦНС.

** Пациенты с апостематозным пиелонефритом должны получать антибактериальную терапию по программе нозокомиального пиелонефрита.

Таблица 1

Рекомендации по этиотропной терапии сепсиса

	Средства 1-го ряда	Альтернативные средства
Грамположительные микроорганизмы
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, ОЧ	Оксациллин Цефазолин	Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим Левофлоксацин Моксифлоксацин
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, OP	Ванкомицин Линезолид	Рифампицин + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин) Фузидиевая кислота + ко-тримоксазол (ципрофлоксацин
Streptococcus viridans	Ампициллин Бензилпенициллин	Ванкомицин Цефотаксим Цефтриаксон
Streptococcus pneumoniae	Цефотаксим Цефтриаксон Цефепим	Ампициллин Бензилпенициллин Ванкомицин Имипенем Левофлоксацин Меропенем Моксифлоксацин
Enterococcus faecalis	Ампициллин + гентамицин	Ванкомицин +/- гентамицин Линезолид
Enterococcus faecium	Линезолид	Ванкомицин + гентамицин
Грамотрицательные микроорганизмы
E. coli, P. mirabilis	Амоксициллин/клавуланат Цефотаксим Цефтриаксон	Имипенем Меропенем Фторхинолон* Цефепим
K. pneumoniae, P. vulgaris	Имипенем Меропенем	Амикацин Цефепим Цефоперазон/сульбактам Цефотаксим Цефтриаксон Ципрофлоксацин
Enterobacter spp., Citrobacterspp., Serratia spp.	Имипенем Меропенем Цефепим	Цефотаксим Цефтриаксон Ципрофлоксацин
Acinetobacter spp.	Имипенем Меропенем Цефоперазон/сульбактам	Ампициллин/сульбактам Цефтазидим + амикацин Ципрофлоксацин + амикаци
P. aeruginosa	Меропенем Цефтазидим +/- амикацин Цефепим +/- амикацин	Имипенем Цефоперазон/сульбактам +/- амикацин Ципрофлоксацин +/- амикацин
Burkholderia cepacia	Меропенем Ципрофлоксацин	Цефтазидим Цефоперазон Ко-тримоксазол
Stenotrophomonas maltophilia	Ко-тримоксазол	Тикарциллин/клавуланат Доксициклин
Candida spp.	Флуконазол Амфотерицин В	Каспофунгин

Обозначения: ОЧ - оксациллиночувствительные штаммы; ОР - оксациллин-резистентные штаммы.

•Левофлоксацин, Моксифлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин.

В случае сепсиса, вызванного метициллиночувствительными S. aureus или коагулазонегативными стафилококками, препаратом выбора является оксациллин, причем суточные дозы препарата должны составлять не менее 12 г; при тяже­лом сепсисе или локализации первичного очага инфекции в клапанах сердца, ЦНС, костях оксациллин целесообразно комбинировать с гентамицином. При выделении метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка наиболее надежным режимом терапии является ванкомицин или линезолид. Аль­тернативой этим антибиотикам является рифампицин, к которому сохраняется в настоящее время достаточно хороший уровень чувствительности метициллин-резистентных стафилококков (80-95%), однако следует учитывать возможность быстрого формирования к нему устойчивости при применении препарата в режи­ме монотерапии. В этой связи оптимальным является комбинация рифампицина с ко-тримоксазолом или ципрофлоксацином (с учетом чувствительности). Еще одним препаратом, к которому сохраняется хорошая чувствительность метицил­лин-резистентных стафилококков, является фузидиевая кислота, однако клини­ческие данные по применению этого препарата при сепсисе ограничены. При катетерном сепсисе, вызванном коагулазонегативными стафилококками, антибак­териальную терапию можно проводить без удаления катетера, при выделении зо­лотистого стафилококка замена катетера является обязательной.

При пневмококковом сепсисе в качестве препаратов начальной терапии следует рассматривать цефалоспорины III поколения, учитывая возрастающую частоту штаммов S. pneumoniae, со сниженной чувствительностью к бензилпенициллину В последние годы регистрируются также штаммы S. pneumoniae, устойчивые к цефалоспоринам III—IV поколений и, крайне редко, к карбапенемам,поэтому при планировании антибиотикотерапии следует резервировать ванкомицин, к которому резистентности не отмечено.

Среди грамотрицательных бактерий в этиологии внутрибольничного сепси­са преобладают энтеробактерии (Enterobacteriaceae). Наибольшие проблемы возникают при выделении штаммов энтеробактерии, характеризующихся мно­жественной резистентностью, причем частота таких штаммов в стационаре в последние годы существенно увеличилась.

Основным механизмом резистентности Klebsiella pneumoniae (реже E. coli) к бета-лактамам является продукция бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), гидролизующих незащищенные пенициллины, цефалоспорины I-III поколения и частично ГУ поколения. Клинически важным является документированный факт снижения клинической эффективности цефалоспоринов I, II и III поколений, а также фторхинолонов и аминогликозидов при выделе­нии штаммов — продуцентов БЛРС. Наиболее надежным режимом терапии сепсиса, вызванного Klebsiella spp., в настоящее время следует признать назначение карбапенемов на раннем этапе лечения. При нетяжелой инфекции в качестве альтернативы возможно назначение цефепима, показавшего хорошую (эффективность при инфекциях, вызванных БЛРС-продуцентами.

Другим важным механизмом резистентности грамотрицательных бактерий является индуцибельная гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз клас­са С, гидролизующих защищенные пенициллины и цефалоспорины I-III поколения. Данный механизм резистентности характерен для Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia marcescens, P. vulgaris, P. rettgeri. В отношении этих микроорганизмов сохраняют надежную активность цефепим и карбапенемы.

Большие сложности возникают при проведении антибактериальной тера­пии сепсиса, вызванного неферментирующими микроорганизмами —

Acinetobacter spp., Pseudomonasspp. Оба характеризуются множественными меха низмами резистентности к антибактериальным средствам разных классов и бы стрым формированием устойчивости в процессе терапии. Наиболее надежным препаратами в случае выделения Acinetobacter spp. являются карбапенемы и цефоперазон/сульбактам. Чувствительность этого микроорганизма к цефепим; и ципрофлоксацину плохо прогнозируема, к другим бета-лактамным антибиотикам обычно наблюдается устойчивость.

Общепринятым стартовым режимом терапии псевдомонадной инфекци является цефтазидим в сочетании с амикацином. Данные рекомендации основаны на сохранении достаточного уровня чувствительности P. aeruginosa к це тазидиму (70-90%) в большинстве медицинских учреждений. Наименьши: уровень устойчивости P. aeruginosa в стационарах различных регионов нашей страны отмечается к меропенему и цефепиму (чувствительны более 90% штамов), которые следует рассматривать в качестве альтернативных средств, a при тяжелом сепсисе с ПОН - в качестве средств 1-го ряда. В то же время настораживают отдельные сообщения о возрастании в последние 2-3 года резистентности P. aeruginosa к имипинему, ципрофлоксацину, ингибитор-защищенны бета-лактамам.

Анаэробные микроорганизмы имеют клиническое значение не при всех формах сепсиса, а главным образом при локализации первичного очага в брюшной полости (преимущественно грамотрицательные - Bacteroides spp.) или мягких тканях (Clostridium spp. и другие). В этих случаях оправданно назначение режимов антибактериальной терапии с антианаэробной активностью. Некотор: антибиотики широкого спектра проявляют высокую активность в отношени: анаэробных микроорганизмов (защищенные бета-лактамы, карбапенемы) и могут применяться в режиме монотерапии. Цефалоспорины, аминогликозн и фторхинолоны (кроме моксифлоксацина) клинически значимой активности против анаэробов не обладают, поэтому должны сочетаться с антианаэробны препаратами — метронидазолом или линкозамидами (клиндамицин, линкомицин). В последние годы клиническое значение линкозамидов как антианаэробных антибиотиков снижается из-за широкого распространения устойчивое Bacteroides spp. Клиндамицин сохраняет значение в схемах терапии инфекци мягких тканей (особенно некротизирующие инфекции), при которых сущест­венна роль клостридиальной флоры (сохраняется хорошая чувствительност к клиндамицину, который также подавляет продукцию бактериями токсинов)] а также остеомиелита с учетом хорошего проникновения препарата в костную ткань. В остальных случаях при смешанных инфекциях в качестве антианаэробного препарата предпочтительнее использовать метронидазол.

Грибковый сепсис относится к наиболее тяжелым формам заболевай с высоким уровнем летальности (50% и выше). Под грибковым сепсисом обычно подразумевается кандидемия и острый диссеминированный кандидоз. Кандидемией называется однократное выделение Candida spp. при посеве крови, полученной в период подъема температуры тела выше 38°С или при наличии других признаков системной воспалительной реакции. Под острым диссеминированным кандидозом понимается сочетание кандидемии с культуральными или гистологическими признаками поражения глубоких тканей или выделение Candida spp. из двух и более стерильных в норме локусов.

К сожалению, возможности адекватной терапии грибкового сепсиса огра­ничены в настоящее время тремя препаратами — амфотерицином В, флуконазолом и каспофунгином. Для практических целей важно иметь представление о родовой принадлежности кандид, так как некоторые из них (С. glabrata, С. krusei) могут быть резистентны к азолам (флуконазол), однако остаются чув­ствительными к амфотерицину В и каспофунгину. Амфотерицин В может при­меняться в виде оригинального препарата или его липосомальной формы. По­следний препарат обладает существенно более низкой токсичностью по сравне­нию с оригинальным препаратом. Каспофунгин является новым препаратом, обладающим высокой активностью в отношении возбудителей острого диссеминированного кандидоза.

Применение антибактериальной терапии не означает необходимости одно­временного назначения противогрибковых препаратов с целью профилактики инфекции, вызванной грибами (категория доказательности С). Применение антимикотиков для первичной профилактики инвазивного кандидоза рекоменду­ется только для пациентов с высоким риском возникновения этого осложнения, в частности у хирургических пациентов с повторной перфорацией кишечника.

Активность азолов равна активности амфотерицина В (категория доказа­тельности А). При этом необходимо учитывать наличие резистентности к азо­лам у С. krusei (природная) и у С. glabrata (приобретенная). У пациентов, ко­торые получали продолжительные повторные курсы антигрибковой терапии, были выделены С. albicans, резистентные к азолам. Имеются данные о целесо­образности назначения амфотерицина В в режиме стартовой терапии у паци­ентов с нестабильными гемодинамическими показателями (категория доказа­тельности С). Комбинированное применение азолов и амфотерицина В не улучшило результатов лечения инвазивного кандидоза (категория доказатель­ности В).

Рекомендованные дозы антибактериальных средств при лечении сепсиса указаны в таблице 13.