5. Иммунокорригирующая терапия сепсиса

Основные задачи включают:

1. Нейтрализацию возбудителей инфекции и их токсинов.

2. Модуляцию активности макрофагов, гранулоцитов, лимфоцитов и тром­боцитов.

3. Модуляцию синтеза и экскреции про- и противовоспалительных цитокинов.

4. Коррекцию проявлений системной воспалительной реакции для предотвращения развития полиорганной недостаточности.

При сепсисе иммунная система находится в состоянии гиперактивации си­стемного воспаления, которое сочетается с анергией по отношению к инфекци­онным агентам. При этом наблюдается разнонаправленное и меняющееся в хо­де септического процесса влияние друг на друга различных звеньев иммуните­та. Основные области приложения иммунокоррекции:

• гуморальный иммунитет

• клеточный иммунитет

• неспецифический иммунитет

• цитокиновая сеть

• система коагуляции.

В области гуморального иммунитета приоритетным является повышение титра иммуноглобулинов классов М и G (эти иммуноглобулины играют главную роль в процессах опсонизации и киллинга возбудителей инфекции, активации фагоци­тоза и нейтрализации комплемента), а также стимуляция В-лимфоцитов в целом.

Для клеточного иммунитета наиболее важно восстановить нормальное соот­ношение между Т-хелперами и Т-супрессорами (характерно преобладание супрессоров) и активировать NK-клетки.

Неспецифический иммунитет является первым барьером, стоящим на пути инфекции. Его функции при сепсисе нарушаются по определению. Главные за­дачи — восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов; снижение гиперпродукции макрофагами провоспалительных цитокинов (фак­тора некроза опухоли — TNF и интерлейкина — IL-1); нейтрализация активиро­ванных мембраноразрушающих компонентов комплемента (С5—9).

Для цитокинов характерны следующие особенности:

— играют небольшую роль в нормальном гомеостазе;

— продуцируются в ответ на экзогенные стимулы;

— синтезируются клетками многих типов (лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, эндотелиоциты и др.);

— повреждают иммунорегуляторную и метаболическую функции организма;

— необходима супрессия излишнего выброса цитокинов, но не более! Гиперпродукция таких провоспалительных цитокинов, как TNF-a и IL-1 приводит к повышению сосудистой проницаемости, гиперактивации лимф цитов, формированию гиперкатаболизма. IL-8 способствует миграции гранулоцитов из сосудистого русла в интерстициальное пространство. Увеличение концентраций противовоспалительных цитокинов (IL-4, 10, растворимый рецептор к TNF, антагонист рецептора IL-1) приводит к развитию анергии по отношению к инфекции, или так называемого «иммунного паралича». Восстановление оптимального баланса между про- и противовоспалительными цитокинами, а также предотвращение персистирования высоких концентраций TNF-a и IL-6 являются той трудновыполнимой целью, которая должна быть достигнута в области коррекции цитокиновой сети.

В системе коагуляции необходимо добиться подавления тромбообразования и активировать фибринолиз. Параллельно уменьшаются процессы апоптоза в эндотелиальных клетках.

По механизму действия терапия может быть либо иммунозаместительной (замещение иммунодефицита), либо иммунокорригирующей (модуляция звеньер иммунитета — стимуляция или подавление).

Число препаратов, применяемых с целью иммунокоррекции сепсиса, а так­же количество клинических исследований и публикаций на эту тему в последние годы велико. Критический анализ показывает, что далеко не все препараты являются эффективными, а исследования — грамотно проведенными. В связи с этим важно сформулировать ряд критериев, которым должны отвечать препа­раты, используемые для иммунокоррекции:

1) доказанная эффективность;

2) безопасность;

3) целенаправленное действие (наличие мишени);

4) быстрота действия;

5) дозозависимый эффект;

6) четкие параметры контроля.

Назначение любого препарата при сепсисе, когда больной, находящийся в тяжелом состоянии, получает целый ряд мощных лекарственных средств, должно иметь под собой четко аргументированные показания и свидетельства о его эффективности. Основным требованием является отсутствие серьезных побочных эффектов. Иммунокорригирующий препарат не может действовать сразу на все звенья иммунитета; его эффективность достигается за счет целена­правленного (точечного) действия на конкретную мишень в патогенезе септи­ческого процесса. Быстрота действия и дозозависимость эффекта — универ­сальные требования, предъявляемые к препаратам, применяемым в интенсив­ной терапии (где находится большинство септических больных). Ожидаемый эффект от проведенной терапии должен проявляться через несколько суток, а не через 2—3 недели после окончания лечения. Показателем эффективности проводимой терапии, кроме общеклинической оценки тяжести состояния (шкалы APACHE, SOFA и др.), служат изменения именно в том патогенетичес­ком звене сепсиса, на которое направлено основное действие иммунокоррек­ции. Эти изменения должны выявляться при помощи доступных лабораторных методов исследований.

Возможные направления коррекции основных патофизиологических ас­пектов системного воспаления при сепсисе представлены в таблице 15.

Таблица 15

Возможные направления коррекции основных патофизиологических аспектов системного воспаления при сепсисе

Мишень	Фармакологический препарат	Механизм действия
Эндотоксин	Моноклональные антитела к эндотоксину	Опсонизация
Комплекс ЛПС - ЛПС-связывающий белок	Антитела к ЛПС	Снижение активации макрофагов, вызванной ЛПС
TNF	Моноклональные антитела к TNF, растворимый рецептор KTNF	Связывание и инактивация TNF
IL-1	Антагонист рецептора к IL-1	Конкурирование с рецептором к IL-1
Цитокины	Кортикостероиды, пентоксифиллин	Блокада синтеза цитокинов
Фактор активации тромбоцитов	Антагонист фактора активации тромбоцитов, ингибитор фос-фолипазы А2, ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов	Конкуренция с рецептором к PAF, снижение уровня PAF и лейкотриенов
Тромбоксан	Кетоконазол	Ингибиция синтеза тромбоксана
NO	Ингибитор синтеза NO	Ингибиция синтеза NO
Свободные радикалы	N-ацетилцистеин, селен, витамины С и Е, каталаза, супероксиддисмутаза	Инактивация и снижение выброса свободных радикалов
Метаболиты арахидоновой кислоты	Индометацин, ибупрофен, антагонист лейкотриенового рецептора	Ингибиция цикло-и липооксигеназного пути, блокада простагландиновых рецепторов
Система коагуляции	Антитромбин III, активированный протеин С	Антикоагуляция, снижение активации тромбоцитов, снижение провоспалительных цитокинов, влияние на нейтрофилы
Цитокиновая сеть, гуморальный иммунитет	Интерферон-у, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, иммуноглобулин	Восстановление дефицита антител, восстановление активности нейтро-филов, снижение концентрации провоспалительных цитокинов

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) относится к провоспалительным цитокинам и вызывает выход из костного мозга нейтрофилов с нормальной фагоцитарной активностью. Попытка усилить неспецифический иммунитет и эффективность антибиотиков за счет увеличения количества лейкоцитов при помощи рекомбинантного человеческого G-CSF (филграстим) у взрослых пациентов не повлияла на 28-суточную летальность.

Связывание и нейтрализация компонентов клеточной стенки бактерий модулирует ответ организма на инфекцию. Использование моноклональных антител Е5 у 847 пациентов с грамнегативным сепсисом в 53 клиниках США продемонстрировало отсутствие влияния на летальность. Исследование, в котором применяли человеческие моноклональные антитела к общему антигену энтеробактерий, также не выявило снижения летальности.

Пентоксифиллин ингибирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание внутриклеточного ц-АМФ. В результате снижается синтез цитокинов, особенно TNF-а. Европейское исследование, проведенное у 100 новорожденных де­тей, продемонстрировало снижение летальности в группе пациентов, получавших пентоксифиллин в дозе 5 мг/кг/час, в течение 6 часов, 6 дней.

Кортикостероиды инактивируют ядерный фактор NF-кВ путем активации его ингибитора и таким образом блокируют синтез TNF и NO-синтетазы; снижают активацию комплемента, ингибируют адгезию и агрегацию лейкоцитов. Исследования, посвященные использованию «малых» доз кортикостероидов (гидрокортизон — 300 мг/сут, в течение 5—10 дней), показали, что применение кортикостероидов позволяет уменьшить дозу вазопрессоров и добиться более ранней стабилизации гемодинамики у пациентов с септическим шоком.

Антагонист рецептора к IL-1 уменьшает лактат-ацидоз и степень гемодинамических нарушений, приводя к повышению выживаемости в моделях сепсиса у крыс. Исследование по применению рекомбинантного человеческого антагониста рецептора к IL-1, проведенное у 696 пациентов в 91 клинике США и Европы, не продемонстрировало снижения летальности по сравнению с плацебо.

Агенты, препятствующие взаимодействию TNF-а с его рецепторами, приводят к снижению синтеза медиаторов воспалительного каскада, таких как IL-1 и IL-6, и гипотетически должны приводить к увеличению выживаемости (за счет уменьшения патофизиологического повреждения тканей). В исследовании моноклональных мышиных антител к TNF-а, проведенном у 1879 пациентов в 105 клиниках США и Канады, было показано отсутствие достоверных различий в 28-суточной летальности между пациентами, получавшими антитела и получавшими плацебо. Исследование, посвященное растворимому рецептору к TNF-a (p 55), было проведено у 498 пациентов в 44 клиниках США и Европы и также не выявило снижения летальности по сравнению с плацебо.

Фактор активации тромбоцитов (PAF) — фосфолипид, который продуцируют макрофаги, нейтрофилы, эндотелиальные клетки и тромбоциты, усиливает дейст­вие цитокинов на эндотелий и вызывает гипотензию. Теоретически оправданно применение антагониста рецептора к PAF при тяжелом грамнегативном сепсисе. Клиническое испытание, проведенное по этому поводу у 600 пациентов, получавших антагонист рецептора к PAF в течение 4-х дней, не продемонстрировало ка­ких-либо изменений уровня летальности по сравнению с контрольной группой.

Продукты метаболизма арахидоновой кислоты, особенно простагландины и тромбоксаны, приводят к повреждению органов-мишеней в ходе развития си­стемного воспалительного ответа. Ингибиторы циклооксигеназы — индометацин и ибупрофен способствуют подавлению синтеза этих компонентов воспа­лительного каскада и увеличению выживаемости животных. Применение ибупрофена у 455 септических больных позволило снизить уровни тромбоксана и простациклина; уменьшить гипертермию, тахикардию, лактат-ацидоз. При­менение ибупрофена у этих пациентов не предотвращало развития септическо­го шока и респираторного дистресс-синдрома, не влияло на выживаемость. Метаанализ 18 клинических исследований по использованию нестероидных про­тивовоспалительных препаратов в терапии сепсиса, включивший 6429 пациен­тов, также продемонстрировал улучшение некоторых витальных показателей без значимых изменений летальности.

Кетоконазол ингибирует синтез тромбоксана и может предотвращать разви­тие респираторного дистресс-синдрома у септических больных. Однако иссле­дование, проведенное у 234 пациентов, не продемонстрировало влияния кетоконазола на параметры проводимой ИВЛ и летальность.

Применение при сепсисе антитромбина III преследует две цели: антикоагулянтное действие и противовоспалительный эффект. Противовоспалительное действие антитромбина достигается за счет снижения взаимодействия между лейкоцитами и эндотелием, уменьшения капиллярной проницаемости. Иссле­дование, в котором 2314 пациентов с тяжелым сепсисом получали антитром­бин III, не продемонстрировало снижения 28-суточной летальности.

Иммуноглобулины выполняют одну из ключевых функций в процессах вос­паления, нейтрализуя возбудителей инфекции и являясь связующим звеном между различными типами клеток. Иммуноглобулины (в первую очередь клас­сов М и G) осуществляют опсонизацию инфекционных агентов и облегчают их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами; повышают бактерицидную актив­ность фагоцитов и способствуют комплемент-опосредованному лизису возбу­дителей; увеличивают клиренс бактериальных экзо- и эндотоксинов; снижают гиперсекрецию провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-6), нейтрализуют активированные компоненты комплемента С3b и С4b.

Результаты метаанализа клинических исследований, проведенного Кохрейновской группой, показали, что использование внутривенного иммуноглобули­на (содержит только Ig G) в качестве иммунозаместительной терапии тяжелого сепсиса и септического шока снижает летальность (относительный риск = 0,73). Еще более эффективным является применение обогащенного им­муноглобулина (препарат «пентаглобин»), содержащего все важнейшие классы иммуноглобулинов: Ig G, Ig M, Ig А. Относительный риск снижается до 0,48 — уровень доказательности I. Этот факт свидетельствует о том, что обогащенный иммуноглобулин вдвое уменьшает летальность у больных сепсисом. Наилуч­шие результаты были получены у пациентов с тяжелым сепсисом (APACHE II —20—25 баллов) и в раннюю фазу септического шока («теплый шок») — уровень доказательности III. Обычный режим дозирования пентаглобина: 5 мл/кг мас­сы тела в течение трех дней подряд, со скоростью 28 мл/час.

Обогащенный иммуноглобулин (пентаглобин) содержит: Ig G — 76%, Ig M — 12%, IgA— 12%. Его более высокая по сравнению с обычным иммуноглобулином активность связана прежде всего с наличием Ig M. Ig M имеет пентамерную структуру и по своим способностям к опсонизации, нейтрализации токсинов, ак­тивации и регулированию системы комплемента в тысячи раз превосходит Ig G.

В клинических исследованиях доказана эффективность обогащенного им­муноглобулина при нейтропении, иммунологической анергии, неонатальном сепсисе, в предотвращении полинейропатии критических состояний.

Исследования по изучению новых препаратов, эффективных в моделях сеп­сиса на животных, внушают определенный оптимизм. Интерферон-у способен восстанавливать экспрессию макрофагами HLA-DR и продукцию TNF-а.

Применение антител против активированного комплемента (С5а) снижает частоту бактериемии, предотвращает апоптоз и увеличивает выживаемость.

Использование антител к фактору, угнетающему миграцию макрофагов (ФУМ), защищает крыс от перитонита.

Окись азота (NO) — эндогенный вазодилататор, синтезируемый NO-синтетазой из L-аргинина. Его гиперпродукция вызывает гипотензию и депрессию миокарда при септическом шоке, а применение ингибиторов (N-метил-L-аргинин) восстанавливает артериальное давление.

В процессе активации и дегрануляции нейтрофилов образуется большое ко­личество свободных радикалов, вызывающих тканевое повреждение при систем­ном воспалении. Изучаются возможности эндогенных антиоксидантов (каталазы и супероксиддисмутазы) нейтрализовать свободные радикалы при сепсисе.

В сводной таблице 16 представлены результаты исследований эффективно­сти иммунокорригирующей терапии сепсиса (категории доказательств А, В, С).

Таблица 16