26. Цитокиндердің емдік әсерлері

Иммунитетті қалыптайтын цитокиндерге интерлейкиндер, интерферондар (ИФН), ісік некроз факторлары (ФНО), өсудің трансформациялық факторлары (ТФР), колониебелсендіретін факторлар (КСФ), тимозиндер (α,ß,r), интерлейкиндердің антагонист рецепторлары, хемокиндер жатады. Бұлар иммунитетке қатысты торшалардың көбеюін және функцияларын күшейтіп иммунитет жүйесін белсендіреді. Егер табиғи иммунитет белсенсе, иммунитет өзгеруі макрофагтар мен табиғи киллерлерді қамтиды. Егер жүре пайда болған иммунитет белсенсе Т-және В-лимфоциттерге әсер етеді. Цитокиндердің маңызды нысанасы лимфоциттер мен макрофагтардың алғашқы түрлерін өндіретін сүйек миы.

Цитокиндер иммуногенездің даму кезеңдерінің бәріне қатысады: Т-және В-лимфоциттердің көбеюін, антиденелердің және цитотоксикалық торшалардың құрылуын, макрофагтардың белсенулігін қамтамасыз етеді. Олардың әсері арнайы рецепторлар арқылы иммунитет жүйесінің белгілі торшаларына немесе ұлпаларына ғана бағытталады. Көптеген цитокиндер қалыпты жағдайда түзілмейді. Оларды организмге түскен антигендерге қарсы немесе демеушілерге жауап ретінде торшалар өндіреді. Цитокиндер патологиялық процестер дамығанда, зақымданған ұлпада және қан сарысуында пайда болады.

Бұл жағдай диагностикалық немесе ем үшін қолданатын препараттар дайындауға жол ашады. Цитокиндердің деңгейі жедел инфекциялық, аллергиялық және аутоиммундық ауруларда жоғары, ал созылмалы инфекцияларда, иммунитет тежелетін және пресепсистік жағдайларда, қатерлі ісікте төмен. Осы жағдайларды ескеріп әр түрлі ауруларды емдеу қағидаларын ойластыруға болады. Жедел ауруларды емдеуге иммунотерапия жүргізу немесе эндогендік цитокиндердің антагонистерін пайдалану керек.

Иммундық тапшылығы бар созылмалы ауруларды емдеу үшін жетіспейтін цитокиннің кемшілігін орнына келтіретін ем жүргізіледі. Ондай емді иммундық статусты тексеру арқылы ғана таңдап алып және оның нәтижесін үнемі бақылаумен жүргізеді. Көптеген клиницистер – «иммундық терапия жүргізу өте жауапты процесс»-дейді. Өйткені мұндай ем бір жағынан сауығуға әкелсе, екінші жағынан иммундық патологиялық жағдайлар дамытуы мүмкін. «Иммундық тапшылығынан аутоиммунитетке бір-ақ қадам» (С.А. Кетлинский, 1998).

Көптеген цитокиндердің әсері басқа цитокиндерге демеу немесе тежеу берумен кісінің иммундық статусын өзгертеді. Мысалы, ИЛ-1 әсерімен КСФ-ның өнімін көбейтіп, макрофагтар мен гранулоциттердің ақырғы жетілуін және сүйек миының қан құруын қалпына келтіреді. Басқа мысал, ИЛ-6 қабыну ынталандыратын интерлейкиндерді басса да қабыну дамиды. Көптеген цитокиндер басқаларға антогонистік әсер етеді. Оның салдарынан вакцинотерапияның әсеріне сәйкес келмейтін иммундық жауап дамуы мүмкін. Осы айтылған күрделі жағдайларға қарамастан цитокиндерді ем ретінде қолданып, иммунитетті, қабынуды, қан құрылуын, организмнің тағы басқа функцияларын реттеуге болатыны өте маңызды.

Интерферон - альфа вирустарға, ішінде вирусы бар торшаларға, қауіпті ісік торшаларына және митогендерге қарсы иммундық жауап ретінде макрофагтар мен лейкоциттерден шығады.

Интерферон – бета вирустардың және олардың антигендерінің әсерімен фибробластар мен эпителиальдық торшалардан құралады.

Интерферон – гамма Т-клеткалық антигендермен митогендердің әсерімен белсенген Т-лимфоциттерінен өнеді. Интерферон-гамманың өніміне акцессорлық торшалар (макрофагтар, моноциттер, дендрит торшалары) қатысады.

Интерферондар 2 топқа бөлінеді. Бірінші топқа интерферон-альфа мен бета жатады, екінші топқа интерферон – гамма. Бірінші топтың вирусқа қарсы әсері өте күшті. Интерферон – гамманың иммунитетті реттейтін белсенділігі күшті. Бірінші топтың интерферондары вирусқа қарсы әсерінде вирус РНҚ-ын деградацияға ұшырататын олигоаденилатсинетазаны белсендіреді. Мұндай әсер интерферон – гамма-да жоқ, ол арнайылығы жоқ қорғанысты белсендіреді.

Интерферон – альфа клиникада монотерапия ретінде және басқа емдердің (цитостатиктер және цитокиндер) құрамында қолданылады.

16-кесте. Интерферон-альфаны клиникада қолданатын жағдайлар

(С.А. Кетлинский, 1998)

Аурулар	Курс (а), тәулік дозасы (б), емнің нәтижесі (в)
Шашклеткалық лейкемия	а) 16-24 апта, б) 3 млн ХӨ, в) 72-98% кісі тірі қалады
Созылмалы миелоидты лейкемия	а) күнде – ремиссия болғанша, содан кейін аптасына 3 рет, б) 3 млн ХӨ, в) пациенттердің 52%-ы бес жыл өмір сүреді.
Ходжскинскийдікінен басқа лимфомалар	Химиотерапиямен бірге жүргізіледі а) 6-12 ай, б) 3 млн МӨ в) пациенттердің 88 %-ы бес жыл өмір сүреді
Көп ошақты миелома	в) химиотерапияның нәтижесін жақсартады
Терілік Т-торшалық лимфома	а) күнде, 3 ай, содан кейін аптасына 3 рет. б) 9-18 млн ХӨ, в) пациенттердің 22%-ында толық ремиссия, 41-47% - жарым-жартылай ремиссия болады.
ЖИТС ауруындағы Капоши саркомасы	а) күнде, 8-12 апта, әр қарай аптасына 3 рет. б) 3-36 млн ХӨ
Меланома	а) аптасына 3 рет. б) 3 млн ХӨ/күнде в) пациенттердің 4%-ремиссия, 16%-емге анық жауап
Метастаз берген бүйрек торшалық карцинома	а) 3 ай және әрі қарай аптасына 3 рет. б) 9-18 млн ХӨ, күн сайын
Қауіпті карциноидтық ісік	а) 3-ай. б) 3 млн ХӨ. в) пациенттердің 15%-ісік кішірейді, олардың 39%-да толық ремиссия дамиды
Созылмалы гепатит В	а) 4-6 ай, аптасына 3 рет. б) 45-18 млн ХӨ в) пациенттердің 25-40%-ында HBV антиген жоғалып, бауыр гистологиясы жақсарады
Созылмалы гепатит С	а) 3-18 ай, аптасына 3 рет. б) 3-18 млн ХӨ в) пациенттердің 38%-ында 2-4 ай өткенде АТФ қалыпқа келеді, 26%-ында HСV антигені анықталмайды
Акуминат кандиломасы	а) күнде, 2 апта бойы, әрі қарай аптасына 3 рет. б) 1-10 млн ХӨ. в) пациенттердің 20%-ында толық жауап, 50%-ауру тоқтайды.

Интерферон–бета клиникада интерферон-альфа сияқты қолданылады. ИНФ-бетаны шашыранды склерозда, балалардың вирусты энцефалитінде, сүт безі рагында емге қолдану нәтижелі.

Гепатиттерді емдегенде ИФН-альфа мен – бета-ны қосып қолданған жақсы нәтиже береді.

Интерферон-гамма – Т-хелперлерді, макрофагтарды белсендіреді. Сондықтан оны торша ішінде (вирустар, грибтер, қарапайымдылар, қауіпті ісікті) орналасқан инфекцияларды емдеуге қолданады.

Колоние белсендіретін факторлар (КСФ) сүйек миының қан құру жұмысын белсендіреді. Қауіпті ісік емдегенде химио- және радиотерапиядан дамыған лейкопенияны қалпына келтіреді.

Рекомбинанттық препарат – ГМ-КСФ күн сайын 2-40 мкг/кг тағайындағанда нейтропения 10 күнде қалыпқа келеді.

Беталейкин – адам гені өнімінен алынған рекомбинанттық белок-интерлейкин –1 бета, дін торшаларының көбеюін және барлық колоние белсендіретін факторларды белсендіреді. Бета-лейкинді химиотерапия кезінде бес күн көк тамырға 15-17 нг/кг бергенде лейкоциттер көбейіп қалыпқа келеді. Гранулоциттер мен лимфоциттер көбейеді. Бета-лейкин (МЛ-1-бета) экспериментте аюандарды радиация сәулесінен де қорғайтыны анықталды.

Интерлейкин – 2 (ИЛ-2) – Т-лимфоциттердің саны азайған біріншілік иммундық тапшылықта ем ретінде қолданылады. Емделгендер инфекциялық аурулармен ауырмай, сүйек миының трансплантациясына дайындық жақсы жүреді. ИЛ-2 төменгі дозада 100-150 мың ХӨ/кг/тәулік беріледі.

Лепраны емдеуге ИЛ-2-ны тері ішінде (10 мкг/тәулігіне 2 рет) 8 күн еккенде цитотоксикалық торшалар көбейіп, қоздырушылар азайып торшалық иммунитет белсенеді.

ЖИТС–да ИЛ-2-нің өнімі азайып, ИЛ-2 рецепторларын байланыстыратын торшалардың саны көбейеді. Соның салдарынан Т-лимфоциттер апоптоздық жолмен өліп, торшалық иммундық тапшылық дамиды. ЖИТС-ды ИЛ-2 мен емдеу пациенттердің 60 пайызыда иммундық статусты жақсартады. ИЛ-2 әр бір 2 айда бір апта бойы (5 рет) екі жыл емдегендерде, СД4-тың саны 200ден көп болса, жақсы нәтиже берген. Көбейген СД4 клеткаларын вирустан қорғау үшін ИЛ-2-терапиясы вирусқа қарсы еммен бірге жүргізіледі.

ИЛ-2 АИВ вирусының репликациясын күшейтетін ФНО синтезіне демеу береді. Сондықтан ИЛ-2 терапиясын ФНО-ны бейтараптайтын антиденелермен қоса жүргізеді.

Басқа интерлейкиндер (4,6,10,11,12,15,16) зерттелуде, клиникада әзір қолданылмайды.

Қорыта келгенде, иммундық тапшылықты қалпына келтіру үшін иммундық статусты зерттеумен иммунитеттің қай тармағы бұзылғанын анықтайды. Клеткалық иммунитет тапшылығында ИЛ-2, ИФН-гамма және оларға демеу берушілер қолданылады. Гуморальдық иммунитет тапшылығында ИЛ – 4,6,10 және олардың демеушілері қолданылады. Интерлейкин-1 клеткалық және гуморальдық иммунитетті бірдей белсендіреді. Ол ИЛ-4 және ИЛ-2 өнімдерін белсендіреді.

Вирустар, торша ішіндегі микробтар, қарапайымдылар, қатерлі ісік клеткалық иммунитетпен дамитын аурулар шақырады. Клетка сыртына орналасқан микробтар қорғанысы гуморальдық иммунитетпен жүретін ауру дамытады.