27. Иммунитет тежейтін препараттар және цитостатиктер.

Иммунитет тежейтін препараттар клеткалардың көбеюін басады (тоқтатады) немесе ДНК құрылымы өзгеріп торшалар, бөліну репликациясынан айырылады. Бұл препараттар көбінесе онкологиялық клиникада, клеткалардың көбеюіне қарсы үлкен дозада қолданылады.

Иммунитет басатын ем трансплантация алған рецепиентке жүргізіледі. Кейінгі жылдары иммунитет басатын препараттарды аутоиммунды ауруларды емдеуге аз дозасымен ұзақ уақыт (айлап, жылдап) қолданады.

17-кесте. Иммунитет тежейтін және цитостатиктік препараттардың өзара айырмашылықтары

Цитостатиктік препараттар (жасушаны бүлдіргіш препарат)	Иммунитет тежейтін препараттар
Дозасы үлкен	Дозасы аз
Қысқа уақыт емдеу	Ұзақ уақыт емдеу
Нәтиже бірнеше күннен кейін	Нәтиже бірнеше айдан кейін
Қабынуға қарсы әсер аз	Қабынуға қарсы әсер көп
ДНҚ құрылуы тежеледі	РНҚ құрылуы тежеледі

18-кесте. Цитостатикалық препараттар

(Д. Нелчус, 1984)

Препараттар тобы	Химиялық аттары және емдік нәтижесі мерзімі (күні)
Антиметаболиттер	Метотрексат, 10-40 күн
	Меркаптопурин, 20-60 күн
	Азатиоприн, 20-60 күн
	6-Thioguanin фторурацил
Алкильді қосындылар	Циклофосфан, 10 күн
	Хлорбутин, 10-14 күн
	Сарколизин
Антибиотиктер	Актиномицин, Д 3 күн
	Daunorubizin
Алкалоидтар	Винбластин, 10 күн
	Винкристин, 10 күн
Ферменттер	Краснитин, 10 күн

Цитостатиктерді қолданатын жағдайлар:

– диагнозы анық аутоиммунды аурулар;

– дамымалы ағымды;

– болжамы қолайсыз;

– басқа емдеу шаралары нәтижесіз;

– глюкокортикоидтарға тұрақтылық;

– ГКС-қа кері әсері бар (спленэктомия)

– аутоиммунды аурулардың қауыпты асқынуларының дамуы (қансырау, идиопатиялық тромбоцитопениялық пурпура);

– қартайған шақ.

Иммунитет тежейтін препараттарды нағыз қолдану жағдайлары: трансплантация; СКВ, түйінді периартериит, склеродермит, Вегенер грануломатозы, күлбірек, Гудпасчер синдромы.

Салыстырмалы қолдану жағдайлары:

Иммундық тромбоцитопения, иммундық гемолиздік анемия, үдемелі созылмалы гепатит, бауыр циррозы, ревматоидты артрит, мембранозды гломерулонефрит.

Иммунитет тежейтін терапияны қолданбайтын жағдайлар: инфекция дамып кету қаупі; операция болатын жағдай (бүйрек трансплантациясы); сүйек миы функциясының жетімсіздігі (цитостатикалық қауіп); бүйрек функциясының төмендеуі; жүктілік немесе келешекте жүктілік болуы; бауыр функциясының бұзылуы; иммунитет жүйесінің анық бұзылуы.

Иммунитет тежейтін терапияның жалпы қағидалары

Емдеуді үлкен дозамен бастайды. Емдік нәтиже алғаннан кейін соны ұстап тұратын курсқа көшеді, бастапқы дозаны 2-4 рет азайтады. Орта есеппен 3 апта емделеді. Тек метотрексатпен 4 апта емдейді. Иммундық процестің қозуы болса, препараттардың дозасын көбейтеді. Иммунитет тежейтін препараттар әрқашанда кортикостероидтық гормондармен бірге тағайындалады.

Препараттардың кейбіреуі иммунитеттің клеткалық немесе гуморальдық звеносына әсер етеді. Сенсибилизацияның клеткалық түрі антиденелердің құрылуымен салыстырғанда, тежелуге тез беріледі. Антиденелердің ішінде IgM мен салыстырғанда, IgG сезімтал. Меркаптопурин клеткалық реакцияларды тоқтатады. Циклофосфан антиденелердің синтезін тежейді. Т-супрессорлары циклофосфанға сезімтал. Азатиопринның әсері циклофосфанға ұқсас.

Кортикостероидтер иммунитеттің клеткалық және гуморальдық звеноларына әсер етеді, бірақ Т-клеткаларын тым қатты басып тастайды.

Иммунитет басатындар қолдануына байланысты үш топқа бөлінеді:

1-топ.

Антигеннің алдынан кірсе, иммунологиялық реакцияны басады. Олар иммундық жауаптың алғашқы кезеңіне әсер етеді (антигенді тану, өңдеу, лимфоциттерге хабар беру) – олар – миелосан, кортикоидтар, митомицин С, прокарбазин.

2-топ.

Антиген кіргеннен кейін 1-2 күн өткен соң берілсе өте нәтижелі. Олар клеткалардың көбеюіне және жетілуіне әсер етеді. Егер оларды антигеннен бұрын берсе, иммундық жауап күшейеді (фолий қышқылының, пуриннің, пиримидиннің антагонистері, барвинок алкалоиды, актиномицин және көптеген алкильді қосындылар).

3-топ.

Бұл препараттар антигеннің алдынан және артынан берсе де нәтиже береді (циклофосфан, АЛС, прокарбазин, иприттің туындылары, митокломин, оның аналогтары, ионды сәулелену). Циклофосфан антигеннен кейін 1-5 күн өткен соң берсе, өте жоғары нәтиже береді. Аутоиммунды ауруларды емдеу үшін 1-2 топтың препараттарын қолданады. Сүйек миының трансплантациясында бірінші топтың дәрілерін қолданған жөн.

Иммунитет тежейтін препараттар сипаттамасы.

І. Антиметаболиттер физиологиялық маңызды қосындыларға (амин қышқылдарға, нуклеотид негіздері, витаминдерге) ұқсас құрылымы бар, бірақ олардай қасиеті жоқ препараттар. Олар зат алмасуына кіріп, клеткаларға сіңбейтін қосындылар құрады, зат алмасуындағы белгілі реакцияларды тоқтатады.

Пурин антагонистері - 6 меркаптопурин (6МП), азатиоприн. Иммундық гемолиздік анемиясы бар балалар бірсыпыра үлкен дозасын көтере алады. СКВ-пациенттерінің сезімталдығы жоғары.

Пиримидин антагонистері – 5-фторурацил, 5-бромдезоксиуридин-улылығы жоғары, клиникада қолданылмайды.

Амин қышқылының антагонистері – бұлардың иммунитет тежейтін әсері пурин антогонистерімен бірге қолданғанда күшейеді.

Фолий қышқылының антагонистері – аминоптерин, метотрексат. Метотрексаттың улылығы гипоальбуминемияда күшейеді. Ұзақ уақыт тағайындағанда бауыр циррозы дамиды. Дозасы көп болса, асқазан-ішек функциясының бұзылуы байқалады. Аз уақытқа үлкен дозасын фолий қышқылымен бірге беруге болады.

Антиметаболиттерді ұзақ қолданғанда оларға резистенттілік пайда болмауы үшін препараттарды ауыстырып отыру керек.

ІІ. Алкильді қосындылар (циклофосфан, хлорбутин, сарколизин). Бұл препараттар in vitro жақсы әсер бермейді. Өйткені циклді фосфоры бар қосынды бөлінгеннен кейін ғана алкилирование жүреді. Иммунитет тежейтін әсер организмде бөлінген өніммен байланысты.

Лимфа ұлпасына өте күшті әсеріне лимфопения тез пайда болады.

ІІІ. Антибиотиктер. Бактерияларға және грибтерге келтіретін әсерімен бірге олар цитостатикалық және иммунитет тежейтін қасиетке ие.

Клиникада жиі қолданатын антибиотиктер – митомицин С, актиномицин А және Д, хлорамфеникол, рубомицин гидрохлорид.

ІV. Алкалоидтар. Колхицин, барвинок алколоиды.

V. Басқа препараттар. L-аспаргиназа-организмде шығатын фермент, көбінесе ішек таяқшаларынан бөліп алады. Трансплантатталған және аутоиммундық ауруларды емдеуге пайдаланады. Кейде бауырдың, ұйқы безінің, бүйректің, орталық жүйке жүйесінің функциялары бұзылумен кері әсерлері болады.

Сульфазин, азопирген, салазопиридин, салазопиридазин (салозодин) сульфаниламид препараттарының тобына жатады, аутоиммундық аурулардың кешенді емінде иммунитет басатын және қабынуға қарсы дәрі ретінде қолданылады.

Циклоспорин - 11 аминоқышқылынан тұратын грибтік метаболит, пептид: А,В,С.R,Д,Н және басқа түрлері бар, Т-клеткалық иммунитетті басады, В-звеносына әсері жоқ.

Прокарбацин - цитостатик, иммунитет басады, лимфогранулематоз және лейкозды емдеуге қолданылады.

Д-пеницилламин - ауыр иммуноглобулиндердің дисульфидті көпіршелерімен байланысып М-иммуноглобулинінің молекуласын өзгертеді, иммундық реакцияларды басады. Бүйрек арқылы сыртқа шығады.

Ревматоидты артритте, үдемелі гепатитте, склеродермитте, өкпе фиброзында жақсы нәтиже береді.

Гепарин және аминокапрон қышқылы антикомплементарлық әсерімен комплемент байланысатын реакцияларды басады, аутоиммунды гемолиздік анемияны емдеуге пайдалы.

Гамма-глобулин антигенге қарсы үлкен концентрациялы гамма-глобулин кіргізгенде иммундық салдану дамиды.

Ферменттер рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, ксантиноксидаза антиденелердің синтезін тежейді.

Минералокортикоидтардың (альдостерон) иммунитет басатын қасиеті бар, олардың емі 20-30% жағдайда экзантема, нефрит сияқты кері әсерлер береді.

VI. Кортикостероидтер - лимфоциттерді азайтады, оның ішінде Т-супрессорларға қарағанда Т-хелперлер көп азаяды. Лимфоциттердің ішінен кортизонрезистентті фракция пайда болып, біртіндеп көбейеді. Бұл адаптациялық процесс, стресс болған жағдайда кортикостероидтердің қызметін сақтау. Моноциттердің саны тым азайып кетеді, өйткені сүйек миында оның дамуы тежеледі. Гранулоциттер керісінше көбейеді: сүйек миынан жетілген, жетілмеген жасушалар көптеп шығып, қан айналымында олардың жартылай ыдырау уақыты ұзарады. Эозинофилдер моноциттер тәрізді азаяды, эндотелиймен олардың адгезиясы күшейеді. Ферментердің шығуы азайып, бактерицидтілік төмендейді. Жасушалар мембранасы тұрақталып, моноцит клеткаларының лимфокиндерге сезімталдығы төмендейді.

Мес жасушаларының мембраналары бірқалыпты тұрақталады.

Нейтрофилдердің хемотаксисіне, фагоцитозына, бактерициттілігіне гормондардың жоғары дозасы ғана әсер етеді.

VII. Сәулелену. Сәулелі терапия негізі рентген және гамма сәулесін беретін ионизацияның әсерімен жасуша ішінде белсенді радикалдардың (Н₃О⁺, Н⁺,НО₂⁺) және судың пайда болуына байланысты. Олар нуклеин алмасуын өзгертіп, белоктардың және жасушалардың реакцияларын толық тоқтатады. Сублетальды дозасы (300-500 рад) иммундық жауапты ұзақ уақытқа тоқтатады. Лимфа ұлпаларында жасушалар некрозға дейін бүлініп, митоз басылады. Содан кейін ұзақ әлсіреген кезінде жасушалардың митозы және пролиферациясы қалпына келеді. Сәлеленуден кейін жасушалардың саны қалпына келуі 3 айға, В-лимфоциттер 6 айға, Т- лимфоциттер 12 айға дейін созылады. Сәулеленуде В-лимфоциттердің сезімталдығы Т-лимфоциттерге қарағанда жоғары.

Антиген сәулеленуден кейін 12 сағаттан 5 күнге дейін берілсе біріншілік иммундық жауап болмайды. Әрине бұл сәулеленудің дозасына байланысты. Жоғары эффект 24-48 сағат арасында байқалады.

Екіншілік иммундық жауап сәулеленуге төзімді, реакциясы кеш жүреді және антиденелердің көбеюі де мүмкін. Сәулемен емдеу көптеген асқынулар береді. Сондықтан кейінгі жылдары экстракорпоральды, көкірек өзегін және трансплантатты сәулелену сияқты кері әсерлері аз ерекше емдеу әдістері игерілуде.

VIII. Антилимфоцитарлық сарысу (АЛС), антилимфоцитарлық гамма-глобулин (АЛГ). Бұл препараттарды гетерологиялық иммунизация жолымен алады. Антиген ретінде көкбауырдың жасушаларын, көкірек өзегінің, шеткі қан, лимфа түйіндерінің лимфоциттерін пайдаланады. Кейінгі жылдары айырша без жасушаларын пайдаланып таза Т-жасушалық антигендер дайындалған. АЛС жылқыны иммунизациялаудан алады. АЛС-ның организмдегі әрекеті әлі толық зерттелмеген: жасушаларды лизисқа ұшыратады, комплементті байланыстыру процесі бірге жүреді. Қысқа өмірлі В-жасушалары АЛС-ға төзімді, айырша безге тәуелді ұзақ өмірлі қанның, лимфа түйіндерінің және көкбауырдың лимфоциттері тым көп азаяды. Сөйтіп, АЛС жасушалық иммунитетті басады, ұзаққа созылған лимфопенияның салдарынан антиденелердің өнімі де төмендейді. АЛС-ның әсері айырша без функциясының бөгелуімен бірге жүрсе күшейеді. Препараттың дозасы 5-10-20 мг/кг аптасына 1-2 рет 1-2 ай бойы көктамырға немесе бұлшық етке егеді. Жасушалардың дене ыстығын көтерілуі, инфильтраттар (еккен жерде), сарысу ауруының белгілері (2,1-7,5%), анафилакциялық реакциялар болуы мүмкін. Гемопоэзге, антиденелердің құрылуына әсері жоқ. АЛС пен кортикостероидтер бірге қолданылады. АЛС-ның қолданылатын жағдайлары: мүшелер мен ұлпалардың трансплантациясы (басқа иммунитет басатын препараттармен бірге); аутоиммунды аурулар (дерматомиозит, СКВ, ревматоидты артрит, созылмалы гепатит, миастения, гломерулонефрит, шашыранды склероз, симпатикалық офтальмит); иммунопролиферациялы аурулар. АЛС лимфолейкозде, плазмоцитозда, Вальденстрем ауруында аса тұрақты нәтиже бермейді.

АЛС трансплантацияда криздерді басады, әсіресе басқа иммуносупрессивті препараттардың үлкен дозасын қолдануға болмайтын жағдайларда көмектеседі.

ІХ. Аутоиммунды ауруларды хирургиялық жолмен емдеуге болады. Аутоиммунды гемолитиздік анемия, Верльгоф ауруында, Эванс синдромында спленэктомия жүргізіледі.