2.1. Жасушалық иммунитет жүйесі

Сүт қоректілердің иммунитет жүйесі екі арнайы әдіспен қорғанады:

1. арнайы антиденелердің құрылуы;

2. жасушалық факторлардың құрылуы.

Жасушалық иммунитеттің функциялары: иммундық жауапты реттеуге, әсерленгіш әрекет жүргізуге, гуморальдық иммунитетке қатысуға, иммунологиялық толеранттылықтың пайда болуына, оның сақталуына әсер етеді, антигенді тануға және иммундық жауапқа көмек береді. Сонша көп функцияларды Т-лимфоциттер, табиғи киллерлер, К-жасушалары, макрофагтар атқарады. Т-лимфоциттердің ішінде арнайы функцияларды атқаратын субпопуляциялары бар. Осы арнайы функцияларды игеру айырш11а безде жүреді.

Айырша без және оның гормондары. Айырша бездің милы қабатындағы Гассаль денешіктері, милы және қыртысты заттарындағы жұлдызды жасушалары гормондар шығарады. Қыртысты қабаттағы үлкен жасушаларда («нянка» - «тәрбиеші») тимоциттер жетіледі.

Айырша без нәресте салмағының 1/300 бөлігіндей, 3 жаста үлкейіп, 3-тен 20 жас арасында бір қалыпта сақталады да, біртіндеп кішірейе береді. Айырша безде лимфоциттер де азаяды. Әуелі қыртысты қатар кішірейіп, қарттарда айырша без атрофияға шалдығады. Айырша без–маңызды эндокриндік орган. Айырша бездің гормондары кальций мен фосфордың метаболизміне, глюкозаның денеге сіңуіне, бұлшық еттің тонусына, жыныстық жетілуге әсер етеді. Айырша бездің негізгі эндокриндік функциясы – иммуногенезге келтіретін әсері. Айырша безге келген тимоциттер жетіледі, ал оның гормондары сүйек миындағы және айналымда жүрген лимфоциттерді белсендіреді.

Айырша без гормондары. Тимозин лимфопоэзды белсендіреді, иммунитеттің шеткі мүшелеріндегі тимустәуелді зоналарына орналасқан лимфоциттердің көбеюін күшейтеді, киллерлердің генерациясын көтереді. Дені сау тышқандарға тимозин еккенде лимфоциттердің Т-митогенде көбеюі мен жасушалық иммунитеті күшейеді. Айырша без алынып тасталған тышқандарға тимозин бергенде, сүйек миынан шыққан жасушалар Т-лимфоциттерге айналады және трансплантациялық иммунитетте қалпына келеді. Тимозин пре-тимоциттерді Т-лимфоциттеріне жетілдіреді.

Тимустың гуморальдық факторы сүйек миындағы, көкбауырдағы лимфоциттерді көбейтіп, Т-лимфоциттердің бласттрансформацияға бейімділігін жоғарланады. Айырша бездің гуморальдық факторлары Т-жасушалардың өзгеруін, оның ішінде ең аяғында хелперлердің пайда болуына әсер етеді.

Тимопоэтин (тимин) – Т-лимфоциттерінің дифференциясын олардың үстінде рецепторлардың пайда болуын және пре-Т-лимфоциттердің қыртыстық Т-лимфоциттеріне айналуына әсер етеді. Тимопоэтин екі фракциядан тұрады, оның біріншісі бұлшықеттің қозуын басады.

Сарысулық тимикалық фактор – тимус шығаратын полипентидтердің өнімін, пре-тимоциттерді жетілдіріп, Т-супрессорларға айналдырады.

Тимикалық гуморальдық фактор – Т-лимфоциттердің көкбауырдан шығып, лимфа түйіндеріне орналасуын Т- және В-жасушаларындағы хелперлердің пайда болуын жүзеге асырады. Гуморальдық фактор қыртыстық лимфоциттерді медулярлыққа ауыстырады. Соған байланысты тимэктомиялы тышқандардағы Т-жасушалардың иммундық қасиетін қалпына келтіреді.

Тимустың гомеостаздық гормоны – адренокортикотропты, тиреотропты, гонадотропты гормондардың антагонисын, ал соматотропты гормонның синергиясы лимфоцитозды көбейтеді. Бұл гормон тимэктомиялы жануарларда иммунитетке қатысты жасушаларды қалпына келтіріп, антиденелердің синтезін көбейтеді.

Айырша бездің милы заттарында орналасқан лимфоциттер гормональдық әсерді көп алады. Секреторлы гранулалар орталық зонаның эпителиальдық торшаларында бар.

Т- және В-лимфоциттерінің жетілуі екі этаппен жүреді: бірінші – антигентәуелсіз жетілу, екінші – антигентәуелді.

Шеткі қандағы барлық жасушалар сүйек миындағы дін жасушасынан шығады. Дін жасушаларынан эритроциттер, гранулоциттер, Т- және В-лимфоциттері, макрофагтар шығады. Сүйек миынан шыққан кездегі Т- және В-лимфоциттердің маркерлері бірдей. Одан кейінгі Т- және В-лимфоциттерінің жетілуі әртүрлі. Пре-Т-лимфоциттер басқа жасушалармен салыстырғанда өте жоғары радиорезистентті. Пре-тимоциттер екі бағытта жетіледі. Бірінші түрі айырша бездің гормондарына сезімтал, екінші түрі сезімтал емес. Гормондарға сезімтал пре-тимоциттер айырша безге кіріп қапшық асты қабатына орналасады. Сезімталдығы жоқ пре-тимоциттер медулярлық қабатқа өтіп, жетіліп, маркерлер мен функцияларға ие болады (4-сурет)

Сонымен пре-тимоциттердің бір түрі айырша бездің ішінде, ал екінші түрі (медулярлық тимоциттер) айырша без ішінде және одан тысқары жетіледі.

Қыртыстық лимфоциттер айырша без гормондарының және айналасындағы ұлпалардың (эпителий жасушалары және айырша бездің негізі) әсерімен жетіледі. Қыртыстық жасушалар бөлінумен көбейеді, көбі өледі. Егерде ол жасушаларда негізі гормондары (дезоксицитин және пуриннуклеозидфосфорилаза) болса, пуриндезоксинуклетидтердің токсикалық әсерін басып, жасушалардың өлімін тоқтатады. Қапшық пен қыртысты қабаттың астындағы үлкен эпителиальдық жасушалардың цитоплазмасында тимоциттер көбейеді. Бұл жасушаларды «тәрбиеші» жасушалар дейді. Осы жасушалардан шыққан тимоциттер антигендердің гистосәйкестігін таныйтын, интерлейкин – 2 және В-лимфоциттерін көбейтетін факторларын шығаратын қасиетке ие болады. Тәрбиеші-жасушалардан шыққан тимоциттер цитотоксикалық болады.

Қыртыстық тимоциттердің 95 пайызы ыдырап, қалғандары ғана медулярлық қабатқа өтіп, айырша без ішінде екінші этапты жетілуден өтеді. Медулярлық қабатта тимоциттер хелпер-индукторлық немесе киллер-супрессорлық маркерлері бар лимфоциттерге бөлініп, Т-лимфоциттердің субпопуляциялары (СД4 және СД8) пайда болады. Медулярлық қабатта тимоциттердің жетілуіне тимустың макрофагтары мен дендритті жасушалары әсер етеді. Макрофагтар мен дендриттік жасушалардың үстіндегі гистосәйкестіктің ІІ-класстық антигендері, (HLA-DR) осы этаптағы лимфоциттердің дамуында аса маңызды рөл атқарады. Медулярлық лимфоциттер организмге кірген аутологиялық HLA-DR қосылған антигендерді таныйтын қабілетке ие болады.

Медулярлық тимоциттер иммунитеттің шеткі мүшелеріне барып тимустәуелді зоналарға орналасады. Бұл жерде айырша бездің алыстан әсер ететін гормондарымен одан әрі жетіледі.

Тимопоэтинге сезімталдығы жоқ пре-тимоциттер айырша безге кірмей-ақ цитотоксикалық Т-лимфоциттерге (Т-киллерге) айналады. Бұл Т-жасушалары шеткі мүшелердің тимустәуелді зоналарына орналасып тимикалық гормондардың әсерімен жетіліп HLA І-класымен қосылған антигендерді танып, цитотоксикалық әсер жүргізеді.

Айырша безден тәулігіне 2х10⁶ жасушалар шығады, олардың 70 пайызы жетілген Т-лимфоциттер. Жетілмегендері шеткі лимфа түйіндерінде жетіледі. Адамның шеткі қанында айырша безде жетілмеген (айырша безден шыққан) 5-9 пайыз лимфоциттер болады. Посттимикалық (жетілмеген) лимфоциттер Т- және В-лимфоциттердің көбеюін басады. Бұлар табиғи толеранттылықта маңызды рөл атқаруы мүмкін. Оған дәлел, аутоиммундық ауруларда посттимикалық жетілмеген лимфоциттердің саны азаяды. Тимустың инволюциясы мен алыс дистанциялық сарысу факторларының секрециясының төмендеуінен посттимикалық жетілмеген Т-лимфоциттердің Т-супрессорларына айналуы азаяды да, иммунорегуляция бұзылып, аутоиммунды процестер пайда болады.

Т-лимфоциттердің антигентәуелді жіктелуі, Т-В-лимфоциттердің әрбір субпопуляциясы клонирленген. Антигентәуелдік жетілуі антиген танудан басталып, антигенге және антигенмен жанасуға түскен, иммунитетке қатысатын жасушаға арнайы әсер ететін лимфоциттердің пайда болуымен тоқталады. Хелперлер, супрессорлар және цитотоксикалық лимфоциттер антигенді әртүрлі таныйды. Хелперлер антиген тасушыны HLA ІІ-класы қосылған комплекспен таниды. Киллерлер, супрессорлар мен В-лимфоциттердің детерминанттары бірдей, олар антиген тасушыны HLA 1-антиген комплексімен таниды.

Антигендерді демеуші (көмекші) клеткаларда (Т-хелпер-индукторлар, Т-супрессор-индукторлар) танып, антиген спецификалық хелперлердің және супрессорлардың жетілуін белсендіреді. Демеуші жасушалардың медиаторларымен, интерлейкиндердің әсерімен антигенге әсер ететін Т-лимфоциттер көбейеді, эффекторлық жасушаларға және естелік жасушаларға айналады.

Т-хелперлер антигентәуелді жетілуімен медиаторлар шығарып Т-киллерлерді, Т-супрессорларды, В-лимфоциттерді көбеюге белсендіреді. Бұл жағдайда клондар одан әрі селекцияға ұшырайды, өйткені антигенге арнайылығы жоғары клондар ғана көбейеді. Т-киллерлер көбейіп жетілгеннен кейін антигенге кездескенде, цитотоксикалық әсер береді. Т-хелпелер өздерінің медиаторларын, Т-супрессорлар – иммундық жауапты басатын медиаторларды шығарады.

Т-хелперлер. Антигенді тануы. Табиғи антигендерге иммундық жауап көбінесе лимфоциттердің қатысуымен жүреді. Ол үшін әуелі антигенді танудың маңызы зор және жасуша аралық бірлесуі керек. Т- мен В-лимфоциттері макрофагта әртүрлі өңделген антиген компоненттерін таныйды. Т-лимфоциттер гистосәйкестіктің негізгі молекуласымен қосылған антиген комплексін таниды. Иммундық жауап генетикалық бақылаумен жүреді. Т-лимфоциттердің әр субпопуляциясының әртүрлі антиген танитын рецепторлары бар.

Т-хелпердің антигенді тануы гуморальдық иммун жауапта және клеткалық иммун жауаптың күшеюінде маңызды процесс болып саналады.

Т-көмекшілері (демеушілері) - хелперлер мен супрессорлардың антигентәуелсіз жетілуінде маңызды рөл атқаратын жасушалар тобы. Олардың В-лимфоциттеріне әсері жоқ. Ол Т-хелперлер көмекшілері (иТх) және Т-супрессорлар көмекшілері болып бөлінеді. Бұлар өздерінің функцияларын арнайы медиаторлар арқылы антигендермен қатынасқа түсетін хелперлер мен супрессорлардың жетілуін қамтамасыз етеді. Көмекшілердің белсену деңгейі төмен, ол антигеннің аз дозасында және ешнәрсемен қосылмаған антигеннің әсерімен де пайда болады. Антигендерді тануы HLA жүйесінің өнімдерінің қатынасуынсыз–ақ жүреді.Т-көмекшілері басқа клеткаларда өңделмеген антигендермен байланыса алады.

К-киллерлер. Иммунитет жүйесінің негізгі функциясы – соматикалық жасушалардың генетикалық гомеостазын немесе организмнің жекеленген құрылысын сақтау болып табылады. Т - киллерлердің функциясы – мутанттарды, ісік жасушаларын немесе вирусы бар жасушаларды тауып, жойып отыру.

Т-киллерлер трансплантатты ажыратады, әрі аутоиммунды процесте маңызды рөл атқарады. Т-киллерлер организмнің өзгерген жасушаларын немесе трансплантатты тауып, антигентәуелді ажыратпадан өтіп нағыз киллерге айналады да, арнайы цитотоксикалық әсер етеді. Әртүрлі жасушаларға цитотоксикалық әсері бірдей емес. Табиғи киллерлер өзіне тән механизммен бірінші байланысқа түскенде–ақ антигенді зақымдайды. Т-киллерлер антигентәуелдік ажыратпадан кейін өзгерген арнайы механизммен нысана-жасушаларды бұзады. К-жасушаларының үсті антиденелерімен жабылған нысана-жасушаларды ғана жояды. Бұл жасушалардың бәрінің жұмысы сатылы жүреді. Бірінші кезең – жанасу болуы, екіншісі антигенді - өлтіретін соққы, үшіншісі – нысана-жасушаның өлуі және киллерлердің басқа нысана жасушамен кездесуге дайындығы.

Бірінші кезеңде Т-киллер өзінің антиген таныйтын рецепторымен нысана-жасушаның гистосәйкестігінің І-класы антигені қосылған мембрана комплексімен байланысады. Лимфоциттерде кальций иондары көбейіп, энергетикалық метаболизм күшейеді. Т-киллердің Гольджи аппараты нысана-жасушаға бұрылып арнайы емес белок-перфорин (тесетін) шығарып, соққы береді. Жасуша-мишень зақымданады. Жасуша-мишеннің ішіне кірген су және иондар оны жарып жібереді. Ядро мен ДНК басқа пептидтің әсерімен ыдырайды.

Табиғи киллерлер – антигенмен бірінші кездескеннен-ақ цитотоксикалық әсер жүргізеді. Табиғи киллерлер неопластикалық өзгерген нысана-жасушаларына цитотоксикалық белсенділік көрсетеді. Табиғи киллерлер интерлейкин-1-2, интерферон, В-жасушаларын өсіру факторларын шығарады және антиген-ұсынатын да қабілеті бар.

Табиғи киллерлердің жетілуі сүйек миында өтеді.

К-клеткалары – Т-В-лимфоциттеріне арнайы маркерлері жоқ, иммуноглобулин G-дің Fc-фрагментіне көп рецепторлы және цитотоксикалық әсері бар лимфоциттер. К-жасушалар Fc-фрагментімен байланысып антиденелермен жабылған антигенге цитотоксикалық әсер етеді. К-клеткалардың цитотоксикалық әсері табиғи киллерлердің және Т-киллерлердің цитотоксикалық механизміне ұқсас. К-жасушалардың цитотоксикалық әсері IgG-мен жабылған неопластикалық жасушаларға жүреді.

Т-супрессорлары – иммундық жауаптың жүруін, табиғи және антигеннің әсерінен пайда болатын толеранттылықты реттейді. Ол табиғи толеранттылықты реттейтін Т-табиғи супрессорлар және организмге кірген антигенмен байланысты пайда болатын арнайы «Т-супрессорлар» болып бөлінеді.

Табиғи Т-супрессорлар цитотоксикалық лимфоциттер мен хелперлердің организмнің аутоантигендеріне қарсы функциясын басады. Табиғи супрессорлар IgЕ-нің синтезін басады. Айырша бездің инволюциясымен табиғи Т-супрессорлар азаяды және арнайы Т-супрессорлардың белсенуі күшейеді. Бұл жағдайда интерлейкин – 2 секрециясы азайып, Т-киллерлердің антигентәуелдік жетілуі де басылады. Бұл ісіктің даму қаупін көбейтіп, вирусқа қарсы иммуниетті әлсіретеді. Супрессорлардың белсенділігінің төмендеуі табиғи толеранттылықты бұзып, лимфоциттер клондарын қоздырып аутоиммундық процестің дамуына әкеледі.

Т-супрессорлардың басқа Т-лимфоциттерден ерекшелігі-гистосәйкестіктің антигенімен рестрикциясы жоқ. Антигенді В-лимфоциттер сияқты таныйды. Т-супрессорлар макрофагта өңделмеген антигеннің молекуласында таниды.

Антигенарнайы Т-супрессорларға – үстіңгі маркерлері, антиген тану механизмдері, супрессорлық факторлардың синтездері және иммундық жауаптары әртүрлі жасушалар жатады. Хелперлерге супрессорлық эффект көпсатылы-антигенспецификалық Т-супрессорлардың супрессорлық факторларының секрециясы мен антиидиотиптер деңгейіндегі байланыс хелперлерді тежейді.

Т-супрессорлар белсенгенде супрессорлық полипептидтер шығарады. Осы белоктың аз мөлшері басталған арнайы иммундық жауапты басады. Т-супрессивтік белок антигенмен қарым-қатынасқа түседі. Осы белоктың молекулярлық салмағы 70кД, оны протеиназамен өңдегенде екі полипептидке бөлінеді. Біреуінің молекула салмағы 45 кД, антигенмен байланысады, супрессорлық қасиеті жоқ. Екіншісінің молекула салмағы 45 кД, антигенмен байланыспайды, супрессорлық қасиеті бар. Т-супрессорлық фактор антиген детерминантын байлаған Т-хелпер клеткасымен кездесіп екі белсенді фрагментке бөлінеді. Молекула салмағы 45 кД пептид барлық Т-хелперлердің белсенділігін басады. Бұл механизм-әмбебап, әртүрлі антигендерге қарсы басталған иммундық жауапты тоқтатады.

Т-лимфоциттердің супрессорлық функциясы өзін-өзі реттей алады. Т-супрессорлар хелперлердің функциясын басып кері байланыс механизмімен супрессор жасушаларының демеушілік функциясын тоқтатады. Осы иммундық процесте пайда болатын жасушаларды «контрсупрессорлар» дейді. Контрсупрессорлар антигендерінің орташа шоғырлануында пайда болып, Т-хелперлердің қызметін қамтамасыз етеді.

Антигеннің ерекшелігіне, иммунизацияның жағдайына және иммундық жауапқа байланысты Т-супрессорлардың нысанасы В- және Т-лимфоциттер (Т-Т, және Т-В-супрессорлары) болуы мүмкін.

Мынандай заңды жағдайлар белгілі:

• Т-В-супрессорлары IgG мен IgЕ синтезіне күшті әсер етеді, ал IgМ-ге әсері шамалы;

• Қалыпты жануарлардың жасушалары естелік жасушаларға қарағанда тез басылады;

• Гуморальдық иммунитет жауабы, жасушалықпен салыстырғанда, күшті басылады;

Т-Т және Т-В- супрессорларының иммундық жауаптың басталу кезеңіне әсер етуі: ДНК синтезі тежеледі, оның салдарынан лимфоциттердің көбеюі тежеліп, жетілуі тоқтайды. Осыған байланысты антиген мен антиденелердің туыстық қасиеті төмендейді.

Қорыта келгенде Т-супрессорлары иммундық жауапты реттеуде негізгі рөл атқарады. Реттеу жұмыстары:

• өзінің және бөтен антигендерге иммундық жауаптың күшін шектеу;

• иммундық жауаптың ұзақтығын шектеу;

• иммундық жауаптардың бірінің артынан екіншісінің жүруін реттейді;

• белгілі бір антигенге толеранттылықтың пайда болуы;

Кейбір баяу жүретін созылмалы жұқпалар Т-супрессорлардың қызметіне байланысты. Көптеген аутоиммунды ауруларда Т-супрессорлардың белсенділігі төмен. Қауіпті өсінділердің түрлерінде супрессорлардың белсенділігінің жоғарылайтыны анықталған.