6. Молекулярно-генетические механизмы половой детерминации и компенсации дозы генов

Каким же образом соотношение числа Х-хромосом и аутосом, согласно балансовой теории Бриджеса, может определять развитие пола?

Рассмотрим, как это происходит у дрозофилы. Формирование пола у нее определяют многие гены, в том числе:

Sxl (sex lethal) – расположен на Х-хромосоме, он самый важный, мастер – ген;

Sis – a и b (sisterless) – расположены на Х-хромосоме;

da (daughterless) – расположены на аутосоме.

На начальных этапах формирования пола у эмбрионов действуют гены sis-a, sis-b и da. Белковые продукты этих генов образуют комплексную молекулу, которая включает транскрипцию гена Sxl.

Количество этих комплексных молекул зависит от дозы генов; доза генов в организме самки на ранней стадии развития эмбриона, когда еще не включен механизм дозовой компенсации, в 2 раза больше, чем в организме самца, поэтому ген Sxl включается только у зародышей самок. Продукт этого гена, в свою очередь, запускает каскад других генов; образующиеся белки направляют развитие в сторону формирования самки. Дифференцировка пола идет при этом по 3^м направлениям (см. схему).

В организме зародыша самца количество комплексных молекул в 2 раза меньше и они могут запустить транскрипцию гена Sxl только с другого, более позднего промотора. В этом случае образуются другие транскрипты (с иными экзонами), другие белки, развитие идет по мужскому типу.

Схема – Баланс хромосом и дифференцировка пола

Первичные половые признаки Х : А Sxl Вторичные половые признаки Дозовая компенсация

У млекопитающих решающую роль в определении пола играет

Y-хромосома . В ее коротком плече расположен ген SRY (эс-рай) (sex determining region of Y).

Ген SRY содержит консервативный домен, общий для всех млекопитающих, кодирующий фрагмент белковой молекулы размером 80 аминокислотных остатков. Этот продукт специфически связывается с ДНК, приводя к изгибанию ее молекулы. Такая деформация ДНК механически передается на достаточно большое расстояние и играет важную роль в регуляции транскрипции.

Теперь о компенсации дозы генов и ее механизмах

У самцов дрозофилы, как и у самцов млекопитающих гены, локализованные в Х-хромосоме, представлены в одной дозе, а у самок – в двух.

Если бы транскрипция этих генов происходила с одинаковой интенсивностью, количество их продуктов (т. е. белков) у самок было бы вдвое большим, чем у самцов. Однако этого не происходит.

Существуют механизмы компенсации дозы генов. Теоретически возможны 2 варианта: транскрипция Х-хромосомных генов происходит вдвое интенсивнее у самцов, или же одна из Х-хромосом у самок полностью инактивирована. Природа использовала оба механизма.

У дрозофилы единственная Х-хромосома самца дополнительно активизируется до уровня транскрипции двух Х-хромосом самки, а у млекопитающих инактивируется одна из Х-хромосом.

Х-хромосома у самца дрозофилы имеет более рыхлую и деспирализованную структуру, чем каждая из Х-хромосом самки. В этом участвуют не менее 5 белков и 2 вида РНК. Один из этих белков – MSL-2 (о нем будет сказано ниже). Среди белков есть и ацетилтрансфераза, которая ацетилирует гистон Н4, в результате чего он приобретает способность не упаковывать ДНК в нуклеосому, а деспирализовать ее. Есть там и белок типа геликазы , расплетающий 2 цепи ДНК.

В разрыхлении Х-хромосомы самца участвуют также молекулы РНК нового класса, открытого в 1997 г. Это так называемые РН roX (RNA оn X-chromosome), которые синтезируются только у самцов.

Данные молекулы РНК вступают в комплекс с несколькими вышеупомянутыми белками, сотни комплексов связываются с Х-хромосомой в определенных участках, а затем перемещаются вдоль по Х-хромосоме; происходит ацетилирование гистонов Н4, разрыхление хроматина с последующей гиперактивацией транскрипции.

Ключевым геном для запуска всей системы дозовой компенсации у дрозофилы является уже известный Sex lethal (Sxl). У самок он включен, у самцов – выключен, поэтому в отсутствие продукта этого гена образуется белок MSL-2, который обязательно нужен для образования вышеупомянутых комплексов roX-белки.