1.3 Онкогены

Гены, вызывающие рак, были названы онкогенами. В 1981 г. был выделен первый онкоген из вируса саркомы кур – v-src.

Вирус саркомы Рауса нетипичен для ретровирусов, несущих онкогены, поскольку в нем сохраняются все три гена, необходимые для жизненного цикла самого вируса: gag, pol и env. У других онкогенных вирусов один или два этих гена частично или полностью потеряны в обмен на приобретение трансформирующего онкогена. Поэтому частицы онкогенного вируса могут формироваться только в клетке, одновременно инфицированной нормальным вирусом-помощником, который компенсирует отсутствующие функции, но не способен вызывать опухоль.

Геномы нормальных клеток позвоночных содержат фрагменты ДНК, которые похожи на ген src, входящий в состав вируса саркомы Рауса, но не идентичны ему. Поэтому вирусные и геномные последовательности называют несколько по-разному: v-src – вирусные (онкогены), c-src – клеточные (протоонкогены). Интроны, которые присутствовали в c-src, сплайсированы в v-src.

Позднее было найдено свыше 100 вирусных онкогенов (например, myc, ras и др.) и соответствующих им протоонкогенов.

Эти гены регулируют нормальное поведение клетки: ее ответы на регулирующие воздействия: ростовые факторы, гормоны и т. д.

Чтобы клетка начала расти и размножаться, нужны специальные сигналы, вырабатываемые чаще всего другими клетками, а иногда и самой клеткой. Это обычно белковые молекулы, называемые факторами роста. Их синтез строго регулируется, но если происходит нарушение регуляции, то факторы могут накапливаться в больших количествах. Они начинают сигнализировать клетке о необходимости расти и делиться. Поэтому гены, кодирующие факторы роста, могут выступать в роли онкогенов.

Чтобы фактор подействовал, необходим рецептор на поверхности клетки-мишени. Когда фактор присоединяется к рецептору, последний активируется, например, приобретает способность к фосфорилированию определенных белков. В результате каких-то повреждений рецепторы могут стать активными даже при отсутствии своего фактора роста и будут непрерывно передавать сигнал о необходимости начинать рост. Таким образом, в результате мутации ген рецептора становится онкогеном.

Передача сигнала для роста клетки не ограничивается факторами роста и их рецепторами. В передаче такого сигнала участвует много других белков-посредников, и сам процесс часто идет путем фосфорилирования одним белком второго, вторым – третьего и т.д. Гены, кодирующие синтез этих посредников, могут выступать в роли онкогенов.

В передаче сигнала участвуют также белки – рецепторы гормонов, находящиеся в цитоплазме. Их гены тоже могут быть онкогенами.

Цепи передачи сигналов заканчиваются в клеточном ядре. Там происходит активация факторов транскрипции, т.е. белков, связывающихся с регуляторными участками определенных генов и активирующих их транскрипцию. Под действием факторов транскрипции на соответствующих генах происходит синтез матричных РНК, а на матрице последних – белков. Это те белки, которые нужны для роста и размножения клеток. Таким образом, гены, кодирующие факторы транскрипции, также могут стать онкогенами.

Очевидно, вирусы в цикле своего развития осуществляют захват вышеперечисленных генов хозяина и последние выступают уже в роли вирусных онкогенов.

Известны различные пути активирования протоонкогенов. Как правило, действие различных канцерогенных факторов приводит к постоянной активности протоонкогена. Так, хромосомные транслокации могут перенести протоонкоген в новое положение – под контроль постоянно активного промотора. В результате этого переноса протоонкоген начинает работать непрерывно, не давая клетке выйти из цикла делений (мус), или посылая непрерывные сигналы с мембраны в ядро (ras), или приводя к синтезу ростовых факторов. При хронической миелогенной лейкемии происходит транслокация между длинными плечами 9 и 22 хромосом. Ген bcr соединяется с геном abl тирозиновой протеинкиназы, последняя начинает работать непрерывно (Филадельфийская транслокация).

Некоторые опухолевые вирусы сами по себе не содержат онкогена, но, встраиваясь в хромосому рядом с протоонкогеном, активируют его, вызывая непрерывную экспрессию, – это «вставочный» канцерогенез.

Канцерогены вызывают мутации в различных генах, в том числе и в протоонкогенах. Эти мутации могут вести либо к нарушению регуляции протоонкогена, и тогда он выходит из-под контроля, либо к изменению свойств белка, кодируемого этим онкогеном.