Глава 15

ВИЧ-инфекция

Определение

ВИЧ-инфекция - инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Характеризуется поражени- ем иммунной, нервной и других систем и органов, хроническим прогрессирующим течением и развитием вторичных заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Источник инфекции - человек, инфицированный ВИЧ, в любой стадии заболевания. Роль инфицированного человека как источника инфекции возрастает в раннюю и позднюю стадии болезни (первичная инфекция и стадия вторичных заболеваний с выраженным нарушением иммунореактивности).

Пути передачи вируса:

- естественные (половой, от матери ребенку);

- искусственный - парентеральный (инъекционный, трансфузионный, трансплантационный).

Вирус передается через кровь, сперму, секрет влагалища, грудное молоко.

ВИЧ не передается воздушно-капельным и контактно-бытовым путем. Не описано эпидемиологически подтвержденных случаев заражения ВИЧ при контакте со слюной, потом, слезами или мочой инфицированного (при отсутствии в них крови).

Половой путь

Заражение в результате полового контакта - доминирующий фактор пандемии ВИЧ-инфекции. Вероятность заражения коррелирует с количеством половых партнеров и повышается при воспалительных и диспластических заболеваниях половых органов и прямой кишки.

Передача ВИЧ от матери ребенку

Возможна при любом сроке беременности, во время родов и при грудном вскармливании. Чаще передача инфекции происходит неза-

долго до родов или во время родов (до 80 %). Грудное вскармливание увеличивает риск передачи ВИЧ ребенку почти в два раза.

Без профилактики частота передачи ВИЧ от матери ребенку составляет 20-40 %.

На вероятность вертикальной передачи ВИЧ влияет множество факторов, которые можно условно разделить на материнские, аку- шерские и плодные. Основные материнские факторы - высокое содержание вируса в крови и влагалищном отделяемом, поздние стадии ВИЧ-инфекции у матери; акушерские - преждевременное излитие околоплодных вод, кровотечения во время родов, язвенные формы различных заболеваний, передающихся половым путем; плодные факторы - недоношенность, низкая масса тела, незрелость. Плановое кесарево сечение снижает риск передачи инфекции.

Парентеральный путь

Парентеральный путь реализуется попаданием ВИЧ-инфицированного материала во внутренние среды организма при медицинских, парамедицинских и ритуальных вмешательствах. Среди парентеральных вмешательств наибольший риск заражения несет внутривенное введение крови. Высокий риск инфицирования существует: при внутривенном введении наркотических веществ нестерильными шприцами и иглами; при переливании ВИЧ-инфицированной крови и ее препаратов; при использовании медицинского инструментария, загрязненного биологическими жидкостями ВИЧ-инфицированного.

Факторами переноса вируса могут быть органы и ткани доноров, используемые для трансплантации.

Профилактика

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку

Применение следующих медицинских вмешательств позволяет снизить риск инфицирования ребенка вирусом иммунодефицита человека от матери с 30-50 % до 1-8 % даже на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

•  Медикаментозная профилактика (химиопрофилактика) заключается в назначении противоретровирусных препаратов на трех этапах: в период беременности, в период родов, новорожденному ребенку.

•  Заблаговременное лечение заболеваний половых и родовых путей.

•  Атравматичная тактика ведения родов.

•  Родоразрешение путем планового кесарева сечения по достижении 38-й недели беременности до начала родовой деятельности и излития околоплодных вод.

•  Отказ от грудного вскармливания. Профилактика передачи ВИЧ-инфекции половым путем Ограничение случайных половых контактов, использование

средств индивидуальной защиты (применение презервативов существенно снижает риск ВИЧ-инфицирования, но не может считаться абсолютно надежным средством защиты).

Профилактика парентерального пути инфицирования

При медицинских, парамедицинских и ритуальных вмешательствах необходимо использовать только стерильный инструментарий, переливание крови производить строго по показаниям.

Этиология

Вирус иммунодефицита человека (впервые выделен в 1983 г.) относится к семейству ретровирусов. Их особенность - наличие обратной транскриптазы (ревертазы), обеспечивающей обратное направление потока генетической информации: от РНК к ДНК, а не от ДНК к РНК (что характерно для других микроорганизмов).

ВИЧ имеет размер около 100 нм, состоит из ядра цилиндрической формы, окруженного сферической оболочкой. Вирус содержит две нити РНК, ферменты репликации вируса (ревертаза, интеграза, протеаза), белки и гликопротеиды (gp41 и gp120), образующие оболочки вируса. Как и все ретровирусы, ВИЧ высокоизменчив.

ВИЧ полностью инактивируется при нагревании выше 60 ?С в течение 30 мин, под воздействием дезинфицирующих средств в кон- центрациях, обычно используемых в лабораторной практике. Однако ВИЧ высокоустойчив к УФО и ионизирующей радиации.

В крови, предназначенной для переливания, вирус сохраняет свою активность в течение нескольких лет, в замороженной сыво- ротке - в течение почти 10 лет, в замороженной сперме - несколько месяцев.

ВИЧ может сохраняться в высушенном состоянии в течение нескольких дней, но только в биологических материалах, содержавших вирус в высоких концентрациях (кровь, сперма).

В настоящее время известны два типа вируса иммунодефицита человека, имеющие некоторые антигенные различия - ВИЧ-1 и ВИЧ-2; последний встречается в основном в Западной Африке.

Патогенез

Проникновение вируса в клетку начинается со связывания оболочечных белков вируса с хемокиновыми рецепторами и СD4-рецептором Т-хелперов, а также других клеток, несущих его на своей поверхности (моноциты, макрофаги, клетки Лангерханса, фолликулярные клетки лимфатических узлов, микроглия). Это приводит к слиянию мембраны ВИЧ с мембраной клетки-мишени, в результате чего вирус проникает в клетку. Мембраны ВИЧ и оболочечные белки остаются снаружи СD4⁺-клетки, а ядро вируса проникает внутрь. Ферменты СD4+-клетки взаимодействуют с ядром ВИЧ и стимули- руют высвобождение вирусной РНК и вирусных ферментов: обратной транскриптазы, интегразы и протеазы.

Преобразование РНК вируса в ДНК называют обратной транскрипцией. Осуществляется она посредством ревертазы (обратной транскриптазы). В результате на основе вирусной РНК синтезируется цепочка ДНК, которая подвергается репликации, образуя двухцепочечную ДНК вируса.

Вирусная ДНК проникает в ядро и при помощи интегразы внедряется в ДНК клетки-хозяина (интеграция) - клетка-хозяин превращается в «машину» для производства новых вирионов.

На матрице вирусной ДНК синтезируется информационная РНК, инициирующая синтез белков ВИЧ. Протеаза ВИЧ способствует приобретению вновь образованными белками функциональной способности и «созреванию» вирусных частиц, образуемых из белков и молекул РНК. При выходе из клетки вирусные частицы используют фрагменты ее оболочки.

Образовавшиеся вирусные частицы проникают в новые клетки, имеющие рецептор CD4, что приводит к нарушению межклеточных взаимодействий внутри иммунной системы, ее функциональной несостоятельности, постепенному истощению субпопуляции хелперных клеток (CD4+-лимфоциты) и прогрессирующему иммунодефициту.

Большое количество циркулирующих в крови вирусных частиц («вирусная нагрузка») определяет вероятность быстрого снижения количества иммунных клеток. Имеется четкая связь между темпом снижения количества CD4+-лимфоцитов и скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции у больного.

В результате нарушения функции регуляторных Т-лимфоцитов происходит спонтанная активация B-лимфоцитов, что приводит

к повышенной продукции неспецифических иммуноглобулинов. Вследствие этого повышается концентрация циркулирующих иммун- ных комплексов. Поражаются нервная, кроветворная, сердечно-сосудистая, костно-мышечная и эндокринная системы.

Результат нарушений в иммунной системе - снижение сопротивляемости организма больного. Развивается широкий спектр вторичных заболеваний - инфекционных, онкологических, гематологических и лимфопролиферативных.

Все это обусловливает полиорганность поражений и разнообразие клинической симптоматики.

Клиническая картина

Клиническая картина ВИЧ-инфекции отличается большим разнообразием и складывается из проявлений:

- основного заболевания (генерализованное увеличение лимфатических узлов, увеличение печени и селезенки, энцефалопатия, синдром истощения, цитопенический синдром);

- вторичных заболеваний инфекционного (оппортунистические инфекции) и неинфекционного генеза;

- заболеваний, имеющих с ВИЧ одинаковые механизмы передачи (гепатиты B и С; заболевания, передающиеся половым путем);

- сопутствующих заболеваний и состояний, способных повлиять на течение ВИЧ-инфекции.

Стадии ВИЧ-инфекции: инкубация, стадия первичной инфекции, субклиническая стадия, стадия вторичных заболеваний, тер- минальная.

Длительность инкубационного периода составляет от 2 нед до 6 мес и более. Первичная ВИЧ-инфекция у 50-70 % больных протекает с неспецифическими клиническими проявлениями (лихорадка, высыпания на коже и слизистых оболочках, увеличение лимфатических узлов, фарингит, увеличение печени и селезенки, диарея, «асептический менингит», поражения аутоиммунной природы). У детей первого года жизни отмечают тромбоцитопеническую пурпуру, синдром полиорганной недостаточности, генерализованные формы внут- риутробных инфекций, увеличение печени и селезенки, выраженное нарушение физического и психомоторного развития. При этом у больных отмечается транзиторное снижение уровня СD4+-лимфоци- тов. Длительность этой стадии - от нескольких дней до нескольких месяцев, чаще 2-3 нед.

У большинства больных стадия первичных проявлений переходит в субклиническую. Характерно медленное нарастание иммунодефицита (снижение количества CD4+-лимфоцитов составляет в среднем 50-70 клеток/мкл в год). Основное проявление субклинической стадии - персистирующая генерализованная лимфоаденопатия - увеличение более двух лимфатических узлов более чем в двух не связанных между собой группах (паховые лимфатические узлы не считают), диаметром у взрослых более 1 см, у детей более 0,5 см, сохраняющееся в течение более 3 мес. Длительность субклинической стадии составляет от 2-3 до 20 и более лет, в среднем 6-7 лет.

Стадия вторичных заболеваний связана с истощением популяции СD4+-лимфоцитов за счет размножения ВИЧ. На фоне значительного иммунодефицита развиваются инфекционные и/или онкологические вторичные заболевания. При снижении CD4+-лимфоцитов до 500-350 клеток/мкл (у детей старше 5 лет и взрослых) развиваются бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых оболочек и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. При снижении CD4+-лимфоцитов до 350-200 кле- ток/мкл (у детей старше 5 лет и взрослых) характерно поражение внутренних органов, потеря веса, лихорадка, локализованная саркома Капоши, поражение периферической нервной системы. Резкое истощение популяции CD4+-лимфоцитов (менее 200 клеток/мкл у детей старше 5 лет и взрослых) характеризуется развитием генерализованных форм тяжелых, угрожающих жизни вторичных забо- леваний, поражением ЦНС. Клинические проявления вторичных заболеваний могут исчезать спонтанно или вследствие проводимой терапии, поэтому в стадии вторичных заболеваний выделяют фазы прогрессирования и ремиссии.

В терминальной стадии снижение количества CD4+-лимфоцитов достигает критического уровня (менее 50 клеток/мкл у детей старше 5 лет и взрослых). Вторичные заболевания при этом носят необратимый характер. Как правило, больной погибает в течение нескольких месяцев.

При заражении ребенка ВИЧ-инфекцией от матери примерно у 20 % детей наблюдают быстрое прогрессирование болезни с переходом в стадию вторичных заболеваний и летальным исходом в течение первых двух лет жизни (без специфического лечения). Первые признаки болезни у таких детей появляются в 2-6 мес: сниженные темпы физического развития, низкие прибавки массы тела и роста, пер-

систирующая генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, частые вирусно-бактериальные инфекции верхних дыхательных путей, диарея. У 80 % детей отмечено более медленное развитие болезни.

Определение процентного соотношения и абсолютного количества CD4+-лимфоцитов имеет большое значение для оценки ста- дии заболевания и его прогноза. Формирование иммунной системы заканчивается к 5 годам, поэтому при ее оценке следует учитывать возрастные особенности. Относительное количество CD4+-лимфо- цитов с возрастом не меняется, а их абсолютное количество зависит от общего количества лейкоцитов и лимфоцитов, поэтому у детей младше 5 лет абсолютное количество CD4+-лимфоцитов выше, чем у взрослых.

Российская классификация ВИЧ-инфекции, 2006 г.

•  I. Стадия инкубации.

•  II. Стадия первичных проявлений. Варианты течения.

- IIA. Бессимптомная.

- ПБ. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний.

- ПВ. Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями.

•  III. Субклиническая стадия.

•  IV. Стадия вторичных заболеваний.

- IVA. Потеря веса менее 10 %; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий герпес; повторные фарингиты, синуситы.

■ Фаза прогрессирования (на фоне отсутствия противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии).

■ Фаза ремиссии (спонтанная, после ранее проводимой противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии).

- Г/Б. Потеря веса более 10 %; необъяснимая диарея или лихорадка более 1 мес; поражения кожи и слизистых оболочек, сопровождаемые язвами, продолжительностью более 1 мес; туберкулез; повторные или стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов; повторный или диссеминированный опоясывающий герпес; локализованная саркома Капоши.

■ Фаза прогрессирования.

■ Фаза ремиссии.

- IVВ. Кахексия; генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания; пневмоцистная пневмония; поражения пищевода, бронхов, легких грибковой, герпетической, цитомегаловирусной этиологии; атипичные микобактериозы; диссеминированная саркома Капоши; поражения ЦНС различной этиологии.

■ Фаза прогрессирования.

■ Фаза ремиссии.

•  V. Терминальная стадия.

Диагностика

При постановке клинического диагноза следует обосновать наличие у пациента ВИЧ-инфекции (с учетом эпидемиологических, кли- нических и лабораторных данных), стадию и фазу заболевания, оценить степень нарушения иммунореактивности, указать вторичные заболевания, обусловившие стадию болезни, и заболевания, имеющие сходные с ВИЧ-инфекцией механизмы передачи или способствующие заражению ВИЧ. Сопутствующие заболевания могут оказывать значительное влияние на течение и прогноз ВИЧ-инфекции.

Симптомы ВИЧ-инфекции чрезвычайно разнообразны и на ранних стадиях болезни неспецифичны. Поэтому для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции используют лабораторные методы диаг- ностики: обнаружение антигенов и генетического материала ВИЧ и антител к ВИЧ.

Обнаружение антител к ВИЧ

Антитела к ВИЧ появляются у 90-95 % зараженных в течение 3 мес после заражения, у 5-9 % - через 6 мес от момента заражения, у 0,5-1 % - в более поздние сроки. Наиболее ранний срок обнару- жения антител - 2 нед от момента заражения.

•  На первом этапе проводят выявление суммарного спектра антител против антигенов ВИЧ (чаще методом ИФА).

•  На втором этапе методом иммунного блоттинга (ИБ) проводят определение антител к отдельным антигенам вируса.

Обнаружение ВИЧ, его антигенов и генетического материала

•  Выделение культуры ВИЧ - достоверный, но малодоступный, длительный, сложный и дорогой метод. Проводится в научных целях или в исключительно сложных для диагностики случаях.

•  Антигены и нуклеиновые кислоты ВИЧ можно обнаружить в ранних стадиях ВИЧ-инфекции, до того, как концентрация антител

достигнет достаточного для определения уровня. Молекулярные методы диагностики (например, ПЦР), с помощью которых выявляются нуклеиновые кислоты, позволяют провести качественный анализ (на наличие ДНК-вируса в клетках) и оценить количественное содержание вирусной РНК в крови (вирусная нагрузка). Неспецифические лабораторные признаки ВИЧ-инфекции

Снижение количества лимфоцитов, особенно CD4+-лимфоцитов, увеличение процентного содержания CD8+-лимфоцитов, инверсия соотношения CD4/CD8 (ниже 1,0), возрастание количества иммуноглобулинов и др. Эти изменения могут отсутствовать при определенных стадиях ВИЧ-инфекции, иметь индивидуальные колебания у разных пациентов и встречаться при других заболеваниях.

Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными матерями

В крови у детей, рожденных ВИЧ-инфицированными женщинами, материнские антитела к ВИЧ могут циркулировать до 18-месячного возраста. Поэтому у детей в возрасте старше 18 мес диагностика осуществляется так же как и у взрослых. У детей первого года жизни для подтверждения ВИЧ-инфекции используют молекулярные методы диагностики, позволяющие выявить нуклеиновые кислоты ВИЧ.

В ряде случаев диагноз можно поставить на основании выявления СПИД-индикаторных заболеваний, т. е. вторичных заболеваний, появление которых даже при отсутствии лабораторного подтвержде- ния позволяет поставить диагноз «СПИД». Это множественные или рецидивирующие бактериальные инфекции; тяжелые инфекции, вызванные ВПГ (хронические язвы, бронхит, пневмония, эзофагит); кандидоз внутренних органов (бронхов, трахеи, легких, пищевода); лимфомы; туберкулез (легочная или внелегочная инфекция); реци- дивирующая пневмония; пневмоцистная пневмония; инвазивный рак шейки матки; саркома Капоши; токсоплазмоз; цитомегаловирусные заболевания; синдром истощения; ВИЧ-связанная энцефалопатия.

Дифференциальная диагностика

При выявлении заболеваний, имеющих общий с ВИЧ-инфекцией механизм заражения, а также заболеваний, возникающих при нару- шении клеточного звена иммунитета (тяжелые, рецидивирующие, генерализованные, не поддающиеся лечению инфекции различной этиологии; пневмоцистная пневмония; туберкулез; опоясывающий

герпес; опухоли), больных необходимо обследовать на ВИЧ-инфекцию.

ЛЕЧЕНИЕ

Этиотропная терапия

До настоящего времени ВИЧ-инфекция остается неизлечимым заболеванием. С помощью противоретровирусных препаратов можно блокировать размножение ВИЧ и снизить содержание вируса в крови вплоть до неопределяемого уровня. Это приводит к восстановлению CD4+-лимфоцитов, предотвращению развития иммунодефицита и, как следствие, к предотвращению появления или облегчению течения вторичных заболеваний. В результате улучшается качество и увеличивается продолжительность жизни пациента.

Абсолютное показание к началу лечения - наличие клинических проявлений ВИЧ-инфекции (стадии IIБ, IIВ, IVБ, IVВ по Российской классификации, 2006 г.), независимо от показателей CD4+-лимфоци- тов и вирусной нагрузки. ПРВТ проводится пожизненно.

Используют противоретровирусные препараты, воздействующие на разные фазы жизненного цикла ВИЧ: ингибиторы обратной транскриптазы (препятствуют интеграции вирусной ДНК в геном клетки), ингибиторы протеазы (препятствуют формированию белков ВИЧ), ингибиторы слияния (препятствуют проникновению вируса в клетку).

В схему противоретровирусной терапии входит 3-4 препарата из разных классов.

Для контроля эффективности и безопасности противоретровирусной терапии регулярно проводят клинико-лабораторные обследования.

Профилактика и лечение вторичных инфекций

Риск возникновения вторичных инфекций зависит от степени поражения иммунной системы, поэтому ВИЧ-инфицированным больным при выраженном снижении абсолютного количества CD4⁺- лимфоцитов назначают профилактические дозы препаратов, а при возникновении симптомов заболеваний проводят лечебный курс этиотропной терапии.

ПРОГНОЗ

Продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных больных может составлять от нескольких недель до нескольких десятилетий от момента инфицирования.

Диспансеризация

Наблюдение ВИЧ-инфицированного больного осуществляется совместно специалистами амбулаторно-поликлинической сети и центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями. Регулярные медицинские обследования проводятся для оценки клинического состояния и лабораторных показателей. Частота наблюдения определяется стадией болезни и уровнем CD4⁺- лимфоцитов.

Наличие ВИЧ-инфекции у пациента - не противопоказание для его пребывания в медицинских, социальных и образовательных учреждениях.