Глава 12

Нарушения полового развития

ГИПОГОНАДИЗМ

Определение

Гипогонадизм - недостаточность секреции половых гормонов, проявляющаяся недоразвитием половых органов и вторичных поло- вых признаков.

Код по МКБ-Х

E23.0 Гипопитуитаризм.

E28.3 Первичная яичниковая недостаточность.

E29.1 Гипофункция яичек.

E30.0 Задержка полового созревания.

Классификация

Гипогонадизм бывает первичный, обусловленный нарушениями в самих гонадах (гипергонадотропный гипогонадизм), и вторичный, связанный с патологией гипоталамо-гипофизарной системы (гипогонадотропный гипогонадизм).

Этиология

Причиной гипергонадотропного гипогонадизма у мальчиков могут быть врожденные аномалии - дисгенезия тестикул, дефекты биосин- теза тестостерона, анорхизм, рудиментарные яички. Приобретенные формы обусловлены двусторонним орхитом, хирургической кастрацией, лучевой терапией.

Гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный) встречается при синдроме Калмена (сочетается с нарушением обоняния), синдроме Лоуренса-Муна-Барде-Бидла, синдроме Прадера-Вилли, изолированном дефиците гонадотропинов, супраселлярных опухолях, травмах и хирургических вмешательствах в гипоталамо-гипофизарной области.

Гипогонадизм у девочек также может быть первичным или вторичным. В качестве причин могут быть врожденные аномалии (син-

дром Шерешевского-Тернера) или постнатальные факторы (травмы, инфекции, опухоли).

Клиническая картина

Гипогонадизм у мальчиков характеризуется следующими симптомами: крипторхизм, маленькие размеры яичек, недоразвитие наружные половые органы, отсутствие вторичных половых признаков, евнухоидные пропорции тела (длинные конечности, высокая талия, избыточное отложение жира на бедрах), довольно высокий рост при открытых зонах роста, дряблые мышцы.

При органических поражениях гипоталамуса или гипофиза (опухоль) могут развиться симптомы адипозо-генитальной дистрофии - в препубертатном возрасте возникает ожирение с отложением жира по женскому типу (в области таза, живота и лица), формируются гинекомастия, евнухоидные пропорции тела, отсутствие вторичных половых признаков, половой член и яички уменьшены в размерах, может быть крипторхизм.

Гипогонадизм у девочек проявляется синдромом задержки полового развития.

Диагностика

Для диагностики гипогонадизма определяют содержание гонадотропных гормонов в сыворотке крови и проводят функциональные пробы с хорионическим гонадотропином.

Первичный гипогонадизм характеризуется повышенными уровнями лютеинизирующего лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулос- тимулирующего гормонов (ФСГ) в крови, проба с введением хорионического гонадотропина у мальчиков отрицательная - отсутствует повышение уровня тестостерона в плазме крови после введения хорионического гонадотропина.

При вторичном гипогонадизме у мальчиков снижен уровень тестостерона, ЛГ, ФСГ в крови либо только ЛГ и ФСГ. Однодневная проба с хорионическим гонадотропином отрицательная, 3-днев- ная - положительная.

Задержка полового развития

Задержка полового развития без гипогонадизма может быть связана с конституциональными особенностями или хроническими соматическими заболеваниями. В этом случае вторичные половые

признаки появляются после 15-16 лет (а не в 11-12 лет), и пубертат прогрессирует физиологически. Пубертатный период начинается с опозданием и у больных с синдромом Кляйнфелтера (47XXY).

Лечение

При первичном гипогонадизме у мальчиков с 13-14 лет показана заместительная терапия препаратами тестостерона пролонгированного действия (сустанон-250^*, омнадрен^*).

Вторичный гипогонадизм у мальчиков лечат либо гонадотропином хорионическим, обладающим ЛГ-активностью, либо гонадотропином менопаузным, обладающим ФСГ-активностью. Продолжительность курсов до 2-2,5 мес, проводят 3-4 курса в год.

Первичный гипогонадизм у девочек лечат эстрогенами, однако существуют разные точки зрения об оптимальном возрасте начала заместительной терапии.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ

Определение

ППР - симптомокомплекс, характеризующийся появлением вторичных половых признаков у девочек до 8 лет, у мальчиков до 9 лет.

Код по МКБ-10

E30.1 Преждевременное половое созревание

Классификация

Выделяют три группы ППР:

•  Истинное ППР - следствие преждевременной активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, сопровождающееся повышенной секрецией гонадотропных и половых гормонов. Причина - органическое поражение ЦНС (травма, инфекция, опухоль).

•  Ложное ППР - следствие избыточной продукции половых гормонов гормонально-активными опухолями яичников, яичек или надпочечников. Возможные причины и провоцирующие факторы:

- врожденная дисфункция коры надпочечников, сопровождающаяся повышенной выработкой надпочечниковых андрогенов;

- гонадотропиннезависимые формы ППР, при которых автономная активация деятельности половых желез обусловлена генетическими нарушениями; встречается наследственно обусловленная гиперплазия клеток Лейдига.

- опухоли печени (гепатобластомы и хорионэпителиомы), секретирующие гонадотропины, при этом гипоталамо-гипофи- зарная система остается интактной.

• Неполные формы ППР:

- телархе - изолированное увеличение грудных желез, следствие транзиторной секреции эстрогенов, либо усиленной продукции пролактина;

- адренархе - изолированное развитие вторичного оволосения, связывают с активацией секреции надпочечниковых андрогенов.

Клиническая картина

Проявления ППР сходны с изменениями, обычно наблюдаемыми в период пубертата. У девочек увеличиваются молочные железы, феминизируется фигура, развивается вторичное оволосение. Могут появиться менструальные кровотечения, при истинном ППР они становятся регулярными, при ложном носят беспорядочный характер. У мальчиков увеличиваются размеры половых органов, однако яички прогрессивно растут только при истинном ППР, тогда как при ложном они остаются интактными или увеличиваются незначительно. У детей обоего пола ППР сопровождается ускорением роста и дифференцировки скелета, что в дальнейшем обуславливает низкорослость.

Необходимо отметить, что не существует четкой грани между истинными и ложными формами ППР. Ложные формы заболевания, обусловленные гормонпродуцирующими опухолями гонад, врожденной дисфункцией коры надпочечников, автономно активированной функцией при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева и тестотоксикозе, могут спонтанно трансформироваться в истинные формы заболевания, что связано с вторичной активацией гипоталамо-гипофизарной оси.

Диагностика

Инструментальные исследования

Все диагностические методы - рентгенограмма черепа, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, КТ, МРТ - направлены на визуализацию источника повышенной выработки гонадотропинов или половых гормонов.

Лабораторные исследования

Гормональная диагностика ППР необходима для выявления уровня поражения. Однократное определение гонадотропинов в сыво- ротке крови (ЛГ, ФСГ) мало информативно в дифференциальной диагностике гонадотропинзависимых и гонадотропиннезависимых форм ППР, так как имеется значительный перекрест гормональных показателей между этими группами заболеваний.

Наиболее информативны данные ответа ЛГ в ходе стимуляционного теста с люлиберином. Для проведения теста используют трип- торелин 0,1 мг п/к с определением ЛГ и ФСГ до исследования, через 1 ч и 4 ч после введения трипторелина.

•  При истинных формах ППР у детей обоего пола уровень ЛГ повышается максимально и превышает 10 мЕД/мл.

•  У детей с ложными формами заболевания ответ ЛГ резко снижен до минимально определяемых значений.

•  При гепатобластоме или хорионэпителиоме определяются чрезвычайно высокие уровни гонадотропинов в крови.

•  Низкие допубертатные уровни ЛГ и ФСГ при высоких концентрациях половых стероидов свидетельствуют о синдроме ложного

ППР.

Лечение

При неполных формах ППР и отсутствии указаний на объемный процесс лечение не проводят. Гормонально активные опухоли любой локализации требуют оперативного лечения.

При подтвержденной истинной форме ППР назначают трипторелин. Он блокирует ЛГ-РГ-рецепторы и снижает продукцию гонадотропинов и, как следствие, половых стероидов. Лечение проводят до возраста начала физиологического пубертата. При этом преследуют две цели: подавление развития вторичных половых признаков, вызывающих эмоциональные и психологические проблемы у ребенка, и снижение темпов костного созревания, позволяющее улучшить ростовой прогноз.

АНОМАЛИИ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

Гермафродитизм - несоответствие между морфологией половых желез (гонад) и наружных половых органов. При нормальной половой

дифференцировке окончательное формирование всех половых структур соответствует нормальному набору половых хромосом - ХХ или ХУ

Кариотип 46ХХ обязательное условие для развития нормальных яичников. Процесс развития мужского генотипа значительно сложнее. Дифференцировка яичек контролируется генами короткого плеча Y-хромосомы. За редким исключением обнаружение яичек свидетельствует о наличии Y-хромосомы.

В Y-хромосоме расположен структурный ген антигена H-Y, определяющий дифференцировку неопределенной гонады в семенник. Последний продуцирует гормоны, которые приводят к маскулинизации плода (8-12 нед гестации). Один из них - тестостерон, который инициирует превращение вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек. Кроме того, тестостерон превращается с помощью 5а-редуктазы в активный метаболит - дигидротестостерон, вызывающий вирилизацию урогенитального синуса и наружных половых органов. Для того чтобы тестостерон привел к маскулинизации плода с кариотипом 46ХУ необходим функциональный рецептор андрогена. Другой гормон, продуцируемый яичками плода, - фактор торможения парамезонефрального протока (антимюллеров гормон). Он действует лишь в течение короткого критического периода, под его влиянием пара- мезонефральный проток, из которого формируется матка, маточные трубы и влагалище, подвергается обратному развитию. Нарушения на каждом из этапов дифференцировки пола приводят к различным формам гермафродитизма.

Код по МКБ-Х

E25 Адреногенитальные расстройства.

E34.5 Синдром андрогенной резистентности.

Q55.0 Отсутствие и аплазия яичка.

Q55.1 Гипоплазия яичка и мошонки.

Q55.2 Другие врожденные аномалии яичка и мошонки.

Q56.0 Гермафродитизм, не классифицированный в других рубриках.

Q56.1 Мужской псевдогермафродитизм, не классифицированный в других рубриках.

Q56.2 Женский псевдогермафродитизм, не классифицированный в других рубриках.

Q56.3 Псевдогермафродитизм неуточненный.

Q56.4 Неопределенность пола неуточненная.

Женский псевдогермафродитизм. Кариотип 46ХХ, гонады - яичники, наружные половые органы вирилизованы. В большинстве случаев эта форма гермафродитизма связана с избыточным воздействием андрогенов на плод генотипически женского пола. Причинами гиперандрогении могут быть: врожденная дисфункция коры надпочеч- ников, маскулинизирующие опухоли у матери, введение беременной андрогенных препаратов.

Мужской псевдогермафродитизм. Кариотип 46XY, наружные половые органы вирилизованы не полностью, промежуточного типа или полностью женские. Яички от нормальных до рудиментарных. Многообразие вариантов мужского псевдогермафтодитизма обус- ловлено сложностью процессов формирования мужского фенотипа, к ним относят:

•  нарушение дифференцировки яичек - дисгенезия тестикул, возникает при делеции короткого плеча Y-хромосомы или отсутствии Н-Y антигена. Развивается женский фенотип при кариотипе 46XY, гонады представлены недифференцированными тяжами;

•  неполная маскулинизация - обусловлена либо дефектом биосинтеза тестостерона, либо дефектом 5а-редуктазы;

•  синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной феминизации) - полная и неполная формы.

Истинный гермафродитизм - ткани яичек и яичников сочетаются в одном организме, локализуясь в одних и тех же или противоположных гонадах. Наиболее частая форма половой железы - овотестис. Клиническая картина может включать любой из признаков, встречающихся при других формах гермафродитизма. Практически при всех формах гермафродитизма наружные половые органы имеют бисексуальное строение, и определение пола ребенка весьма затруднительно.

Лечение (выбор половой принадлежности)

Женский псевдогермафродитизм, как правило, обусловлен врожденной дисфункцией коры надпочечников, при этом применяют алгоритм лечения этой патологии.

Выбор пола при мужском псевдогермафродитизме всегда сложен. Следует ориентироваться на степень андрогенизации наружных половых органов. При удовлетворительном развитии кавернозных тел полового члена выбирают мужской пол и проводят маскулинизирующую пластику гениталий. При дисгенезии тестикул и резком

недоразвитии полового члена, тестикуляронй феминизации выбирают женский пол с проведением феминизирующей пластики половых органов и удалением яичек. При этом показаны эстроген-прогестагеновые препараты с 12-13 лет.

При истинном гермафродитизме желательно избрание женского пола, проведение феминизирующей пластики гениталий. Овотестис подлежит удалению, при неизмененной ткани яичника ее следует сохранить.