Әдебиеттер:

Қазақ тілінде

негізгі:

1. Сағындықова Б.А. Дәрілердің өндірістік технологиясы. - Шымкент, 2008. - 346 б.

2. Сағындықова Б.А., Анарбаева Р.М. Дәрілердің дәріханалық технологиясы. - Шымкент, 2008. - 436 б.

3. Дільбарханов Р.Д., Сағындықова Б.А. Дәрілердің өндірістік технологиясы. – Алматы.– 1998.–128 б.

4. Сағындықова Б.А. Дәрілердің өндірістік технологиясы. – Шымкент.– 2002.–172 б.

Орыс тілінде

1. Технология лекарственных форм. /Под ред. Т.С.Кондратьевой. – М.,Медицина, 1991 г.- 1-й том. – 496 с.

2. Технология лекарственных форм. /Под ред. Л.А.Ивановой/ – М.,Медицина, 1991 г. – 2-й том. – 544 с.

3. Чуешов В.И., Зайцев А.И., Шебанова С.Г. Промышленная технология лекарств. – Харьков, 2002. - В 2-х томах: 1-й том. – 716 с., 2-й том .– 557 с.

4. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм. – (Под ред. Кондратьевой Т.С.). – М., 1986.– 287 с.

5. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм. – (Под ред. Тенцовой А.И.). – М., 1986. – 271 с.

қосымша:

1. Қазақстан Республикасы Мемлекеттік Фармакопея. – Басылым 1. – Алматы, 2008. – Баспа үй: Жібек Жолы. – 592 б.

2. Қазақстан Республикасы Мемлекеттік Фармакопея. – Басылым 2. – Алматы, 2009. – Баспа үй: Жібек Жолы. – 792 б.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина, 1968.– 1080 с.

4. ГФ СССР Х1 издания М., Медицина, 1987. – Том 1. – 336 с.

5. ГФ СССР Х1 издания М., Медицина, 1989. – Том 2. – 400 с.

6. Ділбарханов Р.Д., Датхаев У.М., Амантаева М.Е. Жақпа майлар. Алматы, 2005.– 123 б.

7. Машковский М.Д. - Лекарственные средства. - М.: Медицина, 2008. – Изд. 15-е.

8. Милованова Л.Н., Тарусова Н.М., Бабошина Е.В. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: «Феникс».– 2002.– 448 с.

Кері байланыс (сұрақтар)

Дәрілік түрлердің биологиялық тиімділігі және оны анықтау әдістері.

№30 ТАҚЫРЫП: ДӘРІЛІК ПРЕПАРАТТАРДЫҢ ФАРМАКОКИНЕТИКАСЫ ТУРАЛЫ НЕГІЗГІ ТҮСІНІКТЕР. ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ АСҚАЗАН-ІШЕК ТРАКТІСІНЕН БОСАП ШЫҒУ, СІҢІРІЛУ ЖӘНЕ БӨЛІНІП ШЫҒУ ЖЫЛДАМДЫҒЫ.

Мақсаты: Тақырып бойынша берілген процесстерді, онда негізігі терминдер мен түсініктерді меңгеру.

Дәріс тезистері

Жаңа дәрілік құралдарды тұтынушыға жеткізу дейінгі туындау ізденістері көптеген (12-15) жылдарға созылады. Ізденіс барысындағы зертханалық және клиника алды сынақтан өткен 5 мың кандидат-нысаннан, дағдылы жағдайда тек 5 ғана әсерлі және залалсыз дәрілік құрал ретінде клиникалық сынаққа рұқсат алады. Бүгінгі күнде осы бағыттағы барлық ізденістер құндылығы 800 млн-нан астам АҚШ долларын құрайды, сол себепті ізденістің соңғы сатысында дәрілік құралға кандидат-нысан жарамсыз болып қалса, ізденіс орталығы орны толмайтын қомақты шығынға душар болады.

Осыған байланысты, кандидат-нысанды жарамсыз дәрілік зат ретінде ізденістердің алдыңғы сатыларында анықтау өте маңызды. Бұл мақсатты орындауға «ADME/TOX» бағдарламасы көмекке келеді. Бағдарлама дәрілік зат абсорбциясын, таралуын, метаболизмін, уыттылығын және денеден шығарылу секілді өзекті мәселелерді анықтауға мүмкіндік береді.

Кандидат-нысандардың 40% шамасы фармакокинетика көрсеткіштері (абсорбция, таралу, метаболизм және денеден бөлінуі) бойынша, жаңа химиялық субстанция ретінде жарамсыз деп табылады. Бұған қосымша 11 % кандидат-нысандар жануарларға клиника алды сынақта уыттылық көрсетуі бойынша жарамсыз деп танылады.

Фармацевтикалық компаниялар алдындағы басты проблемалардың бірі, дәрілік заттардың уыттылығының препараттың клиникалық сынақтан өтіп, айналымға түскеннен кейін анықталынуы. Бұндай оқиға 2000 жылы «Warner-Lambert» фирмасы айналымға шығарған диаабетке қарсы қолданылатын «rezulin» препаратының, бауырға уыттылығына байланысты, айналымнан шығарылғаны тіркелген. Сонымен қатар кейбір препараттардың ұзақ қолданыс кезінде жанама әсерлеріне байланысты, айналымнан шығу оқиғалары да орын алған.

Жарамсыз кандидат-нысандардың көпшілігін клиникалық сынақтың 2 сатысына жіберілмеуі үшін, «ADME/TOX» бағдарламасын пайдаланып, ізденістің алдыңғы сатыларында оның әсерлігі мен қауыпсыздығын анықтап алу қажетті және өзекті. Жоғары өнімді автоматтандырылған скрининг әдісі, сынақтағы көптеген заттардың биологиялық мишеньмен әрекеттесу нәтижелерін бағалауға оңтайлы. Ал, сынақтарды қамтамасыз ету мақсатында, химиктер тиесілі ұжымдарды, кандидаттыққа қажет қосылыстармен жеткілікті ете алады.

Кандидат-нысандарды іріктеу келесі параметрлер: тиімді дәрілік зат пероральді қолданғанда белсенді болуы, ішекте абсорбциялануы, тиесілі нысанға жетіп әсерін тигізу. Көптеген дәрілік заттар, ағзадан бөлініп шығар алдында бауырда метаболизмге түседі.

Дәрілік зат абсорбциясы оның ерігіштігіне, молекулалық массасына және нысанға жету қабілеттілігіне тәуелді, яғни дәрілік зат торша пердесінен өтуі үшін қажетті мөлшерде гидрофобты болуы шарт. Дәрілік заттың нысанмен байланысы әрекетке жылдам түскіш байланыстармен анықталады. Бауырдағы метаболизм дәрілік зат табиғатының цитохром Р450 – оксигеназа және басқа ферменттермен ұқсастығынан туындайды, метаболизм нәтижесінде дәрілік препарат ағзадан гидрофильденген түрінде шығарылады. Осы, «Pfizer» фирмасы мамандарының қорытындылаған «ережесі» фармацевтикалық зерттеулерде дәрілік заттар қосылыстарының жарамсыздығын анықтайтын фактор есебінде жүреді, әсіресе бұл қорытынды абсорбциясы төмен модельдерге тиесілі. Бұл қорытынды мәтініне сәйкес емес қосылыстар, дағдыда ерігіштігі және гиидрофобтылығы бойынша жарамсыз.

Кәзіргі кезеңде ірілі-ұсақты фармацевтикалық фирмалар зерттеулердің алдыңғы сатыларында, жарамсыз қосылыстарды електен өткізбеу мақсатында биоинформатика және басқа да компьютерлік тәсілдерге жүгінеді. Сынақтағы қосылыстарды іріктеуден өткізбеу факторына осы ережемен қатар, олардың уыттылық қасиеттері немесе дәрілік заттың торшаларға өтуіне кедергі бар басқа да құбылыстар қарастырылады.

Comprehensive Medicinal Chemistry (дәрілік және дәрілікке жақын заттар компиляциясы) және Available Chemical Directory (коммерциялы қосылыстар коллекциясы) базалары ақпараттары негізінде, «Vertex» фирмасы потенциалды дәрілік кандидаттар ізденісіне жарамды скрининг әдісін виртуалды комбинаторлы кітапхана базасын талдау мақсатында туындады. Осы мақсатқа жетудің екінші әдісі бойынша, фирма «ADME/TOX» бағдарламасының 200 скрининг–сүзгісін пайдаланып, жарамсыз қосылыстарды жылдам анықтауды жолға қойған. Бұл іріктеу сүзгілері фармакологтар, токсикологтар, энзимологтар және химиктер қатысуымен дүниеге келген. Бағдарлама 30 млн. қосылыстар өкілдері бар виртуальды кітапхана ақпаратын белгілі параметр бойынша іріктеп, келесі ізденіс сатыларына тек 1 млн. қосылыстар өкілдерін қалдырған.

Скрининг әдістерінің комрьютерлі модельдерін туындаумен АҚШ-тың «Pharmacia» және «Pharmacopea» фирмалары шұғылданады. Модельдер негізіне дәрілік заттың абсорбциясы, торшаға, соның ішінде гематоэнцефалитикалық кедергіден өту қасиеттері қойылған.

Іріктеудің тағы бір критерийі – кандидат-нысанның Р- гликопротеинмен әрекетесуін және торша пердеарқылы тасымалдануын айқындау. Р-гликопротеин бір уақытта қабылданған әртүрлі дәрілік заттардың әрекеттесулерінде маңызды орын алады; қабылданған препараттардың біреуінің абсорбциясын және әсерлігін төмендетеді.

Дәрілік заттардың уыттылығын, канцерогендігін (қауіпті ісік), мутагендігін (тұқымға әсерлік) және тератогендігін (тұқым қуалау ?) бағдарлауды қамтамасыздайтын бағдарламалар құрушыларға Topkat (Ұлыбритания, «Oxford Molecular»), MultiCASE (АҚШ, Питсбург университеті, «MultiCASE» фирмасы), Derek («Lhasa Inc.»). осы бағдарламалар «Bristol-Myers Squibb» фирмасының ғылыми зерттеулерінде қолданылады.

Дәрілік заттарды туындау аймақтарында жаңа технологиялар пайда болуда. Мысалы, геномика және протеомика. Осы бағыттағы зерттеулер, дәрілік заттардың, препараттың тек қолданысқа түскеннен кейін анықталатын бауырға уыттылығын, дер кезінде айқындауға мүмкіндік бермекші.

Фармакогеномика, яғни дәрілік заттың әсеріне, пациент ағзасы реакциясын бағдарлауға, оның генетикалық ақпаратын пайдалану арқылы, зерттеулердің алдыңғы сатыларында клиникалық сынақтарға кандидаттарды іріктеуді қамтамасыздайды.

Жаңа дәрілік заттар туындау жолында «дәрі туындаушы» (пролекарство) пайда болды. «Дәрі туындаушы» ретінде фармакологиялық қасиеттері қосылыс биотрансформацияға түскеннен кейін пайда болатын заттарды атайды, яғни «дәрі туындаушы» зат ағзада белсенді затты өзгермеген қалпында бөліп шығарады.

Соңғы жылдары, дәрілік құралдарды дайындауда «дәрі туындаушы» концепциясы кең таралған. Бұл негізде дәрілік зат молекуласын химиялық түрлендіру (модификация) арқылы «биоқайтымды туындылар» («дәрі туындаушы» синонимы) алады; Алынған туындылардың физика-химиялық қасиеттерінің өзгеруі, оларды тиімді тасымалдауға (керекті уақытта және керекті жерде) әкеліп, әсерліктерін көтереді.

Дағдылы жағдайда «дәрі туындаушы» термины түсінігіне дәрілік зат молекуласымен оны тасымалдаушы зат арасында ковалентті байланыс бар екендгін көрсетеді. Осы дәрі туындаушыларды «алдыңғы дәрі өкілдерінен» (предшественники лекарств, прекурсоры) ажырата білу керек. «Алдыңғы дәрі өкілдері» белсенді субстанцияның молекулалық модификациясы және оның тасымалдаушы заты жоқ. Олар тірі ағзада метаболиздеуші ферменттер әсерінен белсенді қалпына қайтып келеді.

«Дәрі туындаушы» препараттар мысалына, глаукома ауруын емдейтін Дипивфрин (эпинефрин), жатады. Дәрі туындаушының жоғары әсерлі тасымалдаушылығы, оның дәрілік заттың дәрілік қалыптағы мөлшерін төмендету проблемасын шешуге, және осыған байланысты препараттың жүрек-қан тамырларына теріс жанама әсерлерін төмендетуге мүмкіндік береді.

Қалыпта жағдайда, «дәрі туындаушы - тасымалдаушы» жүйесіндегі тасымалдаушы ретінде инертті және улы емес зат қолданылады. Ал, кейбір жағдайларда «дәрі туындаушы - тасымалдаушы» жүйе екі фармакологиялы белсенді заттардан тұрады. Бұл жағдайда әррбір жеке белсенді зат екіншісінің тасымалдаушысы болып келеді. Бүндай туындалар - «өзара дәрі туындаушылар» деп аталынады. Мысалы, Бенорилат «өзара дәрі туындаушылар»-ға жатады, себебі құрамында екі белсенді заттар – ацетилсалицил қышқылы мен парацетомол бар. Бұл препарат асқазан сөлінде гидролизге түспейді және құрамындағы белсенді заттармен салыстырғанда, баяу абсорбцияланады. Бірақ, препарат абсорбцияланғаннан кейін гидролизге түсіп, бастапқы белсенді заттарға ыдырайды. Бұл жүйенің басымдылығына, оны төменгі дозада және асқазан шырышты қабатының қозу кездерінде де қолдану жатады. Сонымен қатар парацетомол, кейбір ақпараттар бойынша, асқазанда простогландинсинтетаза ферменті қызметін көтеріп, ацетилсалицил қышқылының тітіркендіргіш белсенділігін басады.

Дәрілік құралдарды туындау бағытында табысты қолданған - «Дәрі туындаушы» әдістері биожеткіліктілікті және биологиялық перделерден өтуді, қажетті жерге тасымалдауды, дәрілік қалпын тұтынушыға тиімді қалыптстыру, жанама әсерлерін және уыттылығын төмендетуді қамтамасыз етеді. Салыстырмалы зерттеулер нәтижелері бойынша «Дәрі туындаушы»-лар «Алдыңғы дәрі өкілдері»-нен, кейбір себептерге байланысты, тиімдірек.

«Дәрі туындаушы» бағыты АПФ ингибиторлары: беназеприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл малеат, фозиноприл натрий, квинаприл гидрохлорид, каинаприл, рамиприл, фираприл, темокаприл гидрохлорид, трандолаприл т. б. антигипертониялық препараттарды туындауда кеңінен таралған.

Нанобөлшектер мен наносфералар, жоғарыда келтірілген ақпараттарға сәйкес, жааңа дәрілік қалыптар туындауда, белсенді заттарды реттеп босатушы, биожеткіліктілікті қамтамасыз етушілер, және т.б. тиімді қасиеттеріне байланысты маңызы зор.

Таблеткалардың оңды қасиеттерін көтеру, көптеген технологиялық әдістермен жеткізіледі. Мысалы, жылдам еруші таблеткалар өндірісінде ортақ өлшемдері 100 мкм кристаллды микроцеллюлоза қолданады. Ал, бөлшектер өлшемі 7-32 мкм кристаллды, сфералы қалыптағы микроцеллюлоза қолданғанда, препараттардың ауыз қуысындағы жағымсыз дәмі кетіріледі.

Таблеткалардағы дәрілік заттар бөлініп шығуын ұзарту мақсатында, оларды ішекте еритін полимерлі пленкалармен қаптайды. Бұл мақсатта этилцеллюлоза кең пайдаланылады, себебі ол жеткілікті мықты және иілгіш қаптама құрайды. Белсенді заттарды күн сәулесінен, ылғалдан қорғау, асқазанда еритін полимерлі қаптамалау қолданылады.

Жоғары емдік, жанама әсерлері төмен, қолдануы және қабылдау мөлшерлері ыңғайлы препараттар дайындау мақсатында, дәрілік қалыптарды туындаудың теориялық негіздері және дәрілік заттарды өңдеудің ғылыми ізденістері табысты жалғасуда.