Гемодинамические определения легочной гипертензии
Классификация
Обновленная клиническая классификация (принята на встрече в DanaPoint, 2008) представлена в табл. 19.2.
Таблица 19.2.
Обновленная клиническая классификация легочной гипертензии
(DanaPoint, 2008)
Легочная артериальная гипертензия (лаг)
-
Идиопатическая
Наследственная
РКМБ 2
АПК 1 эндоглин (без или с наследственной геморрагической телеангиэктазией)
Неизвестная
Индуцированная препапарами или токсинами
Ассоциированная с (АЛАГ)
Заболеваниями соединительной ткани
ВИЧ – инфекцией
Портальной гипертензией
Врожденными пороками сердца
Шистосомозом
Хронической гемологической анемией
Стойкой легочной гипертензией новорожденных
Эндовлебит легочных вен и/или легочный капелярный гемангноматоз
Легочная гипертензия вследствие заболеваний левых отделов сердца
Систолическая дисфункция
Диастолическая дисфункция
Клапанная болезнь
Легочная гипертензия, обусловленная заболеваниями легких и/или гипоксией
Хронические обструктивные болезни легких
Интерстициальные заболевания легких
Другие легочные заболевания со смешанными рестриктивными и обструктивными типами
Нарушение дыхания во сне
Нарушение альвеолярной гиповентиляции
Хроническое облучение высокими дозами
Пороки развития
Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия
ЛГ с неизвестными тромбоэмболическими механизмами
Гематологические нарушения: миелопролиферативные нарушения, спленэктомия
Системные заболевания: саркондоз, легочный гранулематоз из клеток Лангерганса, лимфангиолейомиоматоз, нейрофибромиоз, васкулит
Метаболические расстройства: гликогеноз, болезнь Гоше
Патогенез легочной гипертензии
Различные патобиологические признаки характеризуют различные клинические группы ЛГ.
Группа 1, ЛАГ: точные процессы, которые инициируют патологические изменения, наблюдаемые при ЛАГ до сих пор неизвестны, даже если общепризнано, что ЛАГ имеет мультифакториальную патобиологию, которая включает различные биохимические пути и типы клеток. Увеличение ЛСС связано с различными механизмами, в том числе вазоконстрикцией, пролиферативной и обструктивной реконструкцией легочной стенки, воспалением и тромбозом. Чрезмерная вазоконстрикция связана с нарушением функции или экспрессией калиевых каналов в гладкомышечных клетках и эндотелиальной дисфункцией. Эндотелиальная дисфункция приводит к хронически нарушенному производству сосудорасширяющих и антипролиферативных веществ, таких как NO и простациклин, наряду с гиперэкспрессией сосудосуживающих и пролиферативных веществ, таких как тромбоксан А2 и эндотелин-1. Снижение в плазме крови других сосудорасширяющих и антипролиферативных веществ, таких как вазоактивный интестинальный пептид также было продемонстрировано у пациентов с ЛАГ. Многие из этих нарушений повышают тонус сосудов и способствуют сосудистому ремоделированию посредством пролиферативных изменений, которые состоят из нескольких типов клеток, в том числе эндотелиальных и гладкомышечных, а также фибробластов. Кроме того, в адвентиции отмечается повышенная выработка внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты (через серотониновый путь), также могут играть важную роль в ЛАГ. Протромботические изменения продемонстированы у больных с ЛАГ, при этом тромбы присутствуют в обоих видах артерий, как малых дистальных легочных артериях, так и проксимальных эластичных легочных артериях
Группа 2, ЛГ вследствие заболеваний левых отделов сердца:
механизмы, ответственные за повышение ЛАД многочисленны и включают пассивную обратную передачу повышенного давления (посткапиллярная пассивная ЛГ). В этих случаях транслегочный градиент давления (ТЛГД = среднее ЛАД минус среднее ДЗЛА) и ЛСС находится в пределах нормального диапазона. В других обстоятельствах отмечается повышение ЛАД больше, чем ДЗЛА (повышенный ТЛГД), а также наблюдается увеличение ЛСС (посткапиллярная реактивная или «непропорциональная» ЛГ, Таблица 1). Повышение ЛСС обусловлено увеличением вазомоторного тонуса легочной артерии и/или фиксированным структурным ремоделированием резистентных сосудов легочной артерии: прежний компонент реактивной ЛГ при остром фармакологическом тесте обратим, в то время как ЛГ, характеризующаяся медиальной гипертрофией и интимальной пролиферацией легочных артериол, не реагирует на острые тесты. Какие факторы приводят к реактивной (непропорциональной) ЛГ и почему у некоторых пациентов развивается острый обратимый сосудосуживающий или фиксированный обструктивный компонент или оба одновременно, не до конца известно. Патофизиологические механизмы могут включать сосудосуживающие рефлексы, вытекающие из стрейч рецепторов, локализованных в левом предсердии и легочных венах, эндотелиальной дисфункции легочных артерий, которая может способствовать сужению сосудов и пролиферации клеток стенки сосуда.
Группа 3, ЛГ в связи с заболеваниями легких и/или гипоксией: патобиологические и патофизиологические механизмы, участвующие в этом состоянии, многообразны и включают гипоксическую вазоконстрикцию, механическое напряжение чрезмерно расширенных (перерастянутых) легких, потерю капилляров, воспаление, а также токсическое воздействие сигаретного дыма. Существуют также данные, подтверждающие эндотелийзависимый сосудосуживающий – сосудорасширяющий дисбаланс.
Группа 4, ХТЛГ: не разрешившиеся острые эмболические массы, которые позже фиброзируются и приводят к механической обструкции легочных артерий, являются наиболее важным патобиологическим процессом при ХТЛГ. Тромбоэмболии легочной артерии или тромбоз in situ могут инициироваться или усугубляться нарушениями в каскаде свертывания крови, эндотелиальных клеток или тромбоцитов, все из которых участвуют в процессе свертывания. У некоторых пациентов патология тромбоцитов и биохимические особенности прокоагулянтной среды в поддержке легочного сосудистого кровотока обладают потенциальной ролью местных тромбозов в инициации болезни. В большинстве случаев остается неясным тромбоз, и дисфункция тромбоцитов являются причиной или следствием заболевания. Воспалительные инфильтраты, как правило, обнаруживаются в образцах легочной эндартерэктомии (ЛЭЭ). Исследования тромбофилии показали, что люпус – антикоагулянты могут быть найдены у ≈ 10% таких пациентов, а 20% являются носителями антифосфолипидных антител, волчаночного антикоагулянта или обоих субстратов. Последнее исследование показало, что плазменный уровень фактора VIII, белка, связанного как с первичной, так и повторной венозной тромбоэмболией, повышен у 39% пациентов с ХТЛГ. Нарушения фибринолиза не были выявлены. Обструктивные поражения, наблюдаемые в дистальных легочных артериях в необструктивных зонах (практически идентичные тем, которые отмечались при ЛАГ) могут быть связаны с различными факторами, такими как напряжение сдвига, давление, воспаление, высвобождение цитокинов и васкулотрофических медиаторов. Группа 5, ЛГ с неясными и/или мультифакториальными механизмами: патобиология в этой группе неизвестна или мультифакториальна.
Легочная артериальная гипертензия
ЛАГ представляет собой тип ЛГ, при которой за последнее десятилетие достигнуты наиболее важные достижения в понимании и лечении. Кроме того, она является группой, при которой ЛГ является "ядром" клинических проблем и может лечиться определенными препаратами.
ЛАГ практически представляет собой гетерогенные состояния (Таблица 2), которые делят сопоставимые клинические и гемодинамические проявления и практически идентичные патологические изменения легочной микроциркуляции.
Даже если многие патобиологические механизмы установлены в клетках и тканях больных ЛАГ, точное взаимодействие между ними в инициации и прогрессировании патологических процессов до конца не выяснены.
Последовательное увеличение ЛСС приводит к перегрузке правого желудочка (ПЖ), гипертрофии и дилатации, и в конечном итоге к недостаточности ПЖ и смерти. Важность прогрессирования недостаточности ПЖ как исход у пациентов с ИЛАГ подтверждается прогностическим значением давления правого предсердия, сердечного индекса (СИ), ЛАД и тремя основными параметрами насосной функции ПЖ. Неадекватная адаптация миокардиальной сократимости, как предполагается, является одним из главных событий в прогрессировании сердечной недостаточности при хронически перегруженном ПЖ. Изменения в адренергических путях миоцитов ПЖ, приводящие к уменьшению сократимости были показаны у пациентов с ИЛАГ. Несоответствие постнагрузки остается ведущей детерминантой сердечной недостаточности у больных с ЛАГ и ХТЛГ, потому что ее удаление, которое следует за успешной ЛЭЭ или трансплантацией легких, почти всегда приводит к стойкому восстановлению функции ПЖ. Гемодинамические изменения и прогноз у пациентов с ЛАГ связаны с комплексом патофизиологических взаимодействий между темпами прогрессирования (или регресса) обструктивных изменений в легочной микроциркуляции и ответа перегруженного ПЖ, которые также могут быть обусловлены генетическими детерминантам.
Диагностика
Оценка процесса у пациента с подозрением на ЛГ требует проведения ряда исследований, предназначенных для подтверждения диагноза, уточнения клинической группы ЛГ и конкретной этиологии в рамках группы ЛАГ, оценки функциональных и гемодинамических нарушений. После описания каждого обследования показан комплексный диагностический алгоритм (Рис. 1). Поскольку ЛГ и, особенно ИЛАГ, является диагнозом исключения, этот алгоритм может быть полезен в качестве отправной точки при любом случае вероятной ЛГ.
Клинические проявления
Симптомы ЛГ неспецифичны и включают одышку, усталость, слабость, тахикардию, обмороки и вздутие живота. В покое симптомы развиваются лишь в самых тяжелых состояниях. Физикальные проявления ЛГ включают левый парастернальный сердечный толчок, акцентированный легочный компонент второго тона сердца, пансистолический шум трикуспидальной регургитации, диастолический шум легочной недостаточности и третий тон ПЖ. Набухание яремных вен, гепатомегалия, периферические отеки, асцит и холодные конечности характеризуют пациентов более тяжелого состояния. Легочные звуки, как правило, нормальные. Обследование также может содержать данные о причине ЛГ.
Телеангиэктазии, изъязвления пальцев и склеродактилия наблюдаются при склеродермии, в то время как инспираторные хрипы могут указывать на интерстициальную болезнь легких. Должны быть рассмотрены стигматы заболеваний печени, такие как паукообразные невусы, атрофия яичек и ладонная эритема. Если симптом барабанных палочек встречается при ИЛАГ, то следует искать альтернативный диагноз, такой как ВПС или ЭЛВ.
Электрокардиография
ЭКГ может предоставить наводящие или подтверждающие доказательства ЛГ, демонстрируя гипертрофию и растяжение ПЖ и дилатацию правого предсердия. Гипертрофия ПЖ на ЭКГ присутствует в 87%, а отклонение оси вправо - у 79% пациентов с ИЛАГ. Отсутствие этих данных не исключает наличия ЛГ и серьезных гемодинамических нарушений. ЭКГ обладает недостаточной чувствительностью (55%) и специфичностью (70%) для скринингового метода выявления значимой ЛГ. Желудочковые аритмии редки. Суправентрикулярные аритмии могут определяться в тяжелой стадии, например, трепетание предсердий и мерцательная аритмия, которая почти всегда приводит к дальнейшему клиническому ухудшению.
Рис. 1. Диагностический алгоритм
AРПК - 1 - активин-рецептор-подобные киназы; АНА – антинуклеарные антитела;
КМБР 2 – костный морфогенетический рецептор белка 2; ВПС - врожденные пороки сердца; СМРТ – сердечный магнитный резонанс; ЗСТ - заболевания соединительной ткани; Группа - клиническая группа (Таблица 2); НГТ – наследственные геморрагические телеангиэктазии; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека; КТВР – компьютерная томография высокого разрешения; ПФП – печеночные функциональные пробы; ср. ЛАД – среднее легочное артериальное давление; ЛАГ – легочная артериальная гипертензия; ЛКГ – легочный капиллярный гемангиоматоз; ЛФП - легочные функциональные пробы, ЛГ - легочная гипертензия; ЭЛВ – эндофлебит легочных вен; ДЗЛА – давление заклинивания в легочной артерии; КПС – катетеризация правых отделов сердца; ЧПЭ – чреспищеводная эхокардиография; TTЭ – трансторакальная эхокардиография; УЗИ – ультразвуковое исследование.
Рентгенография грудной клетки
У 90% пациентов с ИЛАГ на момент установления диагноза рентгенография грудной клетки является патологической. Результаты обследования включают расширение центральной легочной артерии, которая контрастирует с «обрезком» (потерей) периферических кровеносных сосудов. В более тяжелых случаях могут наблюдаться расширение правого предсердия и ПЖ. Рентгенография грудной клетки позволяет исключить болезни легких от умеренной до тяжелой степени (группа 3, Табл.19.2.) или легочные венозные гипертензии (группа 2, Таблица 19.2.), ассоциированные с заболеваниями левых отделов сердца. В целом, степень ЛГ у любого пациента не коррелирует со степенью рентгенологических изменений.
Легочные функциональные тесты и газы артериальной крови
Легочные функциональные тесты и газы артериальной крови позволят определить тип поражения - либо основные дыхательные пути, либо паренхиматозное заболевание легких. Пациенты с ЛГ, как правило, обладают сниженной способностью к легочной диффузии окиси углерода (как правило, в прогнозируемом диапазоне 40-80%) и от легкой до умеренной степени уменьшения легочных объемов. Также могут быть обнаружены периферические обструкции дыхательных путей. Артериальное напряжение кислорода нормальное или незначительно ниже нормы в покое, а артериальное напряжение двуокиси углерода снижено из-за альвеолярной гипервентиляции.
ХОБЛ как причина гипоксической ЛГ диагностируется на основании признаков необратимой дыхательной обструкции вместе с увеличением остаточных объемов, ограниченными возможностями диффузии окиси углерода и нормальным или повышенным напряжением двуокиси углерода. Уменьшение объема легких вместе с уменьшением потенциала диффузии для окиси углерода может свидетельствовать о диагнозе интерстициальной болезни легких. Тяжесть эмфиземы и интерстициальной болезни легких может быть поставлена с помощью компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения. При наличии клинического подозрения скрининг ночной оксиметрии или полисомнографии исключат значимое обструктивное апноэ во сне/гипопноэ.
Эхокардиография
Трансторакальная эхокардиография предоставляет несколько данных, которые коррелируют с гемодинамикой правых отделов сердца, включая ЛАД, и всегда должны проводиться в случае подозрения ЛГ.
Оценка ЛАД основана на максимальной скорости потока трикуспидальной регургитации. Упрощенное уравнение Бернулли описывает отношения скорости потока регургитации на трехстворчатом клапане и максимального градиента давления при регургитации на трехстворчатом клапане = 4 х (скорость регургитации на трехстворчатом клапане). Это уравнение позволяет оценить ЛА систолическое давление с учетом давления правого предсердия: ЛА систолическое давление = градиент давления регургитации на трехстворчатом клапане + установленное давление правого предсердия. Давление правого предсердия может быть оценено на основе диаметра и дыхательных изменений нижней полой вены, хотя часто предполагается его фиксированное значение 5 или 10 мм рт.ст. Когда максимальную скорость регургитации на трехстворчатом клапане трудно измерить (незначительная/легкая регургитация на трехстворчатом клапане), использование контрастной эхокардиографии (например, с помощью раствора) значительно увеличивает доплеровский сигнал, позволяющий надлежащим образом измерить максимальную скорость регургитации на трехстворчатом клапане. Кроме того, должны быть рассмотрены потенциальные систолические градиенты между ПЖ и ЛА. Теоретически, расчет среднего ЛАД от ЛА систолического давления возможен (среднее ЛАД = 0,61ЧЛА систолическое давление + 2 мм рт.ст.). Это могло бы позволить использовать доплеровские измерения, применяя общепринятое определение ЛГ как среднее ЛАД ≥ 25 мм рт. К сожалению, несмотря на сильную корреляцию скорости трехстворчатой регургитации и градиента давления регургитации на трехстворчатом клапане, оценка давления, полученного по доплеровскому методу, может быть неточной у некоторых пациентов. У пациентов с тяжелой регургитацией трикуспидального клапана использование упрощенной формы уравнения Бернулли может привести к недооценке ЛА систолического давления. Кроме того, превышение > 10 мм рт.ст. для ЛА систолического давления является общепринятым. Таким образом, при ЛГ пороговые значения ЛА систолического давления с использованием доплеровского метода не могут быть достоверно определены.
Следовательно, оценка ЛАД на основе измерений с помощью доплеровской трансторакальной эхокардиографии не подходит для скрининга легких, бессимптомных ЛГ.
Альтернативный подход к эхокардиографической диагностике ЛГ основан на сравнении скорости регургитации на трехстворчатом клапане со значениями, сообщенными в здоровой популяции. В идеале должны быть приняты во внимание влияние возраста, пола и массы тела. Этот метод позволяет избежать кумулятивной ошибки, но не связан напрямую с принятым гемодинамическим определением ЛГ как среднее ЛАД ≥ 25 мм рт. ст.
Снижение надежности некоторых пороговых значений скоростей трехстворчатой регургитации при использовании КПС показано в двух крупных скрининговых исследованиях. Клиническая оценка надежности проспективного скрининга пациентов со склеродермией, основанная на скорости трехстворчатой регургитации > 2.5 м/с у симптомных больных или > 3.0 м/с независимо от симптомов показало, что в 45% случаев эхокардиографический диагноз ЛГ был ложно положительным. У симптомных (одышка) больных с ВИЧ-инфекцией критерий ЛГ, основанный на скорости трехстворчатой регургитации > 2.5 и 2.8 м/с, оказался ложно положительным в 72% и 29% случаев, соответственно.
Другое исследование выявило градиент давления трехстворчатой регургитации > 40 мм рт. ст. (скорость трехстворчатой регургитации > 3.2 м/с) с предполагаемым давлением правого предсердия 10 мм рт. ст. (таким образом, соответствующее систолическое ЛАД > 50 мм рт. ст.) в качестве пороговых значений для постановки диагноза ЛГ. Эти критерии недавно проспективно применены у пациентов с системным склерозом.
Доплеровский диагноз был подтвержден у всех 32 пациентов, которым была проведена КПС. Как и в предыдущих испытаниях, число ложноотрицательных случаев не может быть оценено. Другие эхокардиографические показатели, которые могут вызвать или усилить подозрения на ЛГ, независимо от скорости трехстворчатой регургитации должны быть всегда рассмотрены. Они включают в себя повышение скорости регургитации на легочном клапане и укорочение времени ускорения фракции выброса ПЖ в ЛА. Увеличение размеров правых камер сердца, нарушение формы и функции межжелудочковой перегородки, увеличение толщины стенки ПЖ и расширение ствола ЛА также предполагают ЛГ, но, как правило, возникают позже в течение болезни. Их чувствительность сомнительна.
В табл.19.3. Рабочая группа предлагает произвольные критерии для обнаружения наличия ЛГ, основанные на максимальной скорости трехстворчатой регургитации и доплер - рассчитанному систолическому ЛА давлению в покое (при условии нормального давления правого предсердия 5 мм рт. ст.) и дополнительных эхокардиографических параметров, предполагающих ЛГ.
Эхокардиография может помочь в выявлении причин вероятной или подтвержденной ЛГ. Двухмерное, доплер и контрастное обследования могут быть использованы для выявления ВПС. Высокий легочный кровоток, обнаруженный в импульсно-волновом доплеровском режиме при отсутствии шунта или значительной дилатации проксимальной ЛА, несмотря на умеренную ЛГ, возможно, потребует чреспищеводной диагностики с контрастным веществом или сердечный магнитный резонанс, позволяющий исключить ДМПП типа синус – венозус или патологический легочный венозный возврат. В случаях подозрения на диастолическую дисфункцию ЛЖ должны быть оценены типичные доплеровские эхокардиографические показатели, даже если их надежность считается низкой, в определенных обстоятельствах может потребоваться КПС.
Из-за отсутствия проспективных подтверждающих данных, клиническая практическая эффективность нагрузочной доплер-эхокардиографии в выявлении случаев ЛГ только при нагрузке неизвестна.
Таблица 19.3.
Произвольные критерии для определения наличия ЛГ на основе пиковой скорости трикуспидальной регургитации и доплер - рассчитанному ЛА систолическому давлению в покое (при условии нормального давления правого предсердия 5 мм рт. ст.) и на основе дополнительных эхокардиографических показателей вероятной ЛГ
Толерантность к физической нагрузке
|
Класса |
Уровеньb |
Эхокардиографическая диагностика: Маловероятная ЛГ Скорость трикуспидальной регургитации ≤ 2,8 м/с; ЛА систолическое давление ≤ 36 мм рт. ст. без каких либо дополнительных эхокардиографических параметров, предполагающих ЛГ |
I |
B |
Эхокардиографическая диагностика: возможная ЛГ скорость трискупидальной регургитации ≤ 36 мм рт. ст., но с наличием дополнительных эхокардиографических показателей, предполагающих ЛГ |
IIa |
C |
Скорость трикуспидальной регургитации 2,9 – 3,4 м/с, ЛА систолическое давление 37-50 мм рт.ст. без/с дополнительными эхокардиографическими показателями, предполагающими ЛГ |
IIa |
C |
Эхокардиографическая диагностика: Вероятная ЛГ Скорость трискупидальной регургитации > 3,4 м/с; ЛА систолическое давление > 50 мм рт.ст. без/с дополнительными эхокардиографическими параметрами, предполагающими ЛГ |
I |
B |
Нагрузочная доплер – эхокардиография для скрининга ЛГ не рекомендуется |
III |
C |
aКласс рекомендаций. bУровень достоверности |
|
|
Для объективной оценки ТФН тест 6 минутной ходьбы (Т6МХ) и сердечно – легочный нагрузочный тест обычно используются у больных с ЛАГ.
Т6МХ технически прост, недорог, воспроизводим и стандартизирован. В дополнение проходимой дистанции регистрируются одышка при физической нагрузке (шкала Борга) и O2 насыщение крови, взятой из пальца. Прошедшее расстояние < 332 м или < 250 м и десатурация O2> 10% указывают на плохой прогноз ЛАГ. Относительно результатов лечения, абсолютные значения > 380 м в течение последующих 3 месяцев в/в применения эпопростенола коррелировало с улучшением выживаемости больных ИЛАГ, тогда как по сравнению с исходными данными роста выживаемости не отмечено. Увеличение расстояния при Т6МХ остается первичной конечной точкой в большинстве главных РКИ по ЛАГ. Тест не является достаточно подтвержденным в подгруппах ЛАГ и зависит от влияния (но не скорректирован для) веса тела, пола, роста, возраста и мотивации пациентов.
При сердечно-легочном нагрузочном тесте обмен газов и вентилирование постоянно регистрируются во время всех дополнительных упражнений. При ЛАГ порог анаэробного поглощения O2 и пиковая нагрузка снижаются в зависимости от тяжести заболевания, как и пиковая скорость работы, максимальная частота сердечных сокращений, O2 пульс и эффективность вентиляции. Последующий многомерный анализ клинических, гемодинамических и нагрузочных параметров максимального поглощения O2 (< 10,4 мл О2/кг/мин) и максимального систолического артериального давления во время нагрузки (< 120 мм рт.ст.) независимо предсказывали худший прогноз у больных ИЛАГ.
Хотя результаты обоих методов коррелируют при ЛАГ, в РКИ сердечно-легочный нагрузочный тест не удалось подтвердить наблюдением Т6МХ. Хотя отсутствие стандартизации и недостаточный опыт в выполнении сердечно-легочного нагрузочного теста были определены в качестве основных причин, объясняющих это несоответствие, Т6МХ до сих пор остается единственной принятой нагрузочной конечной точкой для исследования оценки эффективности лечения при ЛАГ, разрешенной Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (США) и Европейским агентством по аттестации лекарственных препаратов. Несмотря на подробные рекомендации, общепринятая стандартизация сердечно-легочного нагрузочного теста в отношении сбора и анализа данных при ЛАГ отсутствует.
Пример формулировки клинического диагноза
Хроническая ревматическая болезнь.
Митральный стеноз II ст. Легочная гипертензия, связанная с заболеванием левых отделов сердца. ХСН III ФК.
Лечение
Цели лечения, которые могут рассматриваться у пациентов с ЛГ, перечислены в столбце «определение стабильное и удовлетворительное» и в
колонке «благоприятный прогноз» табл.19.4.
Таблица 19.4.