Диагностика лимфосаркомы у детей

Диагностические исследования необходимо проводить до нача­ла специального лечения.

К обязательным исследованиям относятся проведение пункции и биопсии опухолевого образования, пораженных лимфатических узлов с осуществлением комплексного морфологического исследо­вания и иммунологического типирования для уточнения варианта (Т и В) лимфосаркомы.

Комплексные исследования проводятся для уточнения локали­зации опухоли, распространения опухолевого роста, выявления по­ражения различных органов и уточнения клинической стадии забо­левания с проведением следующих обязательных исследований:

1) рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях;

2) УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза;

3) пункция костного мозга (трепанобиопсия — по показаниям);

4) люмбальная пункция с морфологическим исследованием лик-вора;

5) клинический анализ крови;

6) биохимический анализ крови с определением ЛДГ, печеноч­ных ферментов, мочевой кислоты, креатинина, белка;

7) цитологическое и гистологическое исследование в результате пункции и биопсии опухолевой ткани;

8) иммунологическое исследование опухоли;

9) цитогенетическое исследование опухолевой ткани;

10) консультация оториноларинголога, невропатолога, окулиста.

При наличии соответствующих локализаций поражения и ор­ганов проводятся специальные исследования:

1) при подозрении на поражение желудочно-кишечного тракта — эзофагогастродуодено- и колоноскопия с биопсией, рентгено­графия и -скопия с барием желудочно-кишечного тракта;

2) при подозрении на поражение органов грудной клетки — УЗИ органов грудной клетки;

3) при подозрении на поражение ЦНС: ЭХО-ЭГ (электроэнце­фалография и ЭХО-энцефалография), компьютерная томогра­фия головного мозга, радиоизотопное исследование головно­го и спинного мозга;

4) при подозрении на поражение костей: радиоизотопное иссле­дование с технецием-99, рентгенография, ядерно-магнитный резонанс.

Комплексное обследование больных должно проводиться в мак­симально короткие сроки для уточнения Т- и В-лимфосаркомы, определения клинической стадии заболевания и соответствующей группы риска, т. е. прогноза.

Важным является наличие бластных клеток в костном мозге и ликворе, показатели ЛДГ в сыворотке крови и результаты обследо­вания с уточнением локализации и распространения опухоли.

Современные программы лечения лимфосаркомы у детей ос­нованы на индивидуальном подходе с учетом различных морфоло­гических и клинических вариантов заболевания.

Дифференциальная диагностика различных вариантов неходжкинских лимфом

1. Лимфобластные лимфосаркомы — в большинстве случаев опухолевые клетки имеют тип Т-клеток различной степени зрело­сти и только 10—15% — не Т-клетки с фенотипом ранних пре-В (CD-19+, Ia+Calla+) и пре-В (CD-19+, Ia+Calla+CLgM+) клеток.

В 85% случаев лимфосаркомы имеют не В-клеточную и Т-клеточную характеристику, бластные клетки с L1 и L2 морфологией.

Наиболее часто локализация опухоли представлена в грудной клетке, в средостении, поражая лимфатические узлы и вилочковую железу.

Поражение брюшной полости бывает редко и не проявляется поражением илеоцекального угла кишечника, а характеризуется уве­личением лимфатических узлов, гепатоспленомегалией с быстрым вовлечением в процесс костного мозга.

В отличие от других вариантов, при Т-клеточной опухоли наи­более часто наблюдается поражение костного мозга и ЦНС.

2. При Беркиттоподобных, В-клеточных вариантах лимфосар­комы наиболее часто поражается брюшная полость (кишечная труб­ка и лимфатические узлы), и на втором месте по частоте — Вальдейерово кольцо и периферические лимфатические узлы.

Частым и наиболее благоприятным при этом варианте является поражение илеоцекального угла.

Лимфобласты при данном варианте по морфологическим харак­теристикам относятся к типам L3 FAB-классификации, а по иммунологическим — к В-клеткам (CD-19+, 20+, 22+, Slg+, Ig+, Calla+).

Морфологически лимфобласты мелкие по размеру, ядро с 2—5 ядрышками и резкая базофилия цитоплазмы с вакуолизацией в ней. Такие опухолевые клетки с наличием макрофагов создают картину, схожую со «звездным небом».

90% В-клеточных вариантов лимфосарком у детей составляет Беркиттоподобная лимфома. Очень редко встречается не Беркитто-подобная В-лимфома из клеток герминативных центров лимфоидных фолликулов с теми же клиническими проявлениями.

3. Особым вариантом при неходжкинских лимфомах являются крупноклеточные лимфомы, которые у детей встречаются в 15—22% случаев. Эта группа лимфом различна по морфологической и иммунологической характеристикам.

Большинство крупноклеточных лимфом имеют В-клеточное происхождение, однако необходимы дальнейшие иммунологические исследования для уточнения иммунологической характеристики крупноклеточных лимфом.

Так, с помощью моноклональных антител из группы крупно­клеточных (иммунобластных) лимфом выделен особый тип — Ki-l+ (CD-30+). Ранее эти лимфомы относились к злокачествен­ному гистиоцитозу или лимфогранулематозу (саркоме Ходжкина).

Ki-1-антиген был ранее выделен на клетках Березовского — Штернберга при лимфогранулематозе. Его присутствие нехарактер­но на клетках моноцитарно-макрофагальной системы. Однако при Ki-1-лимфоме все 100% опухолевых клеток CD-30 (Ki-1) положи­тельны.

Морфологически такие опухолевые клетки представлены круп­ными анаплазированными и схожи с опухолевыми клетками при злокачественном гистиоцитозе. Наиболее частая их принадлежность к Т-клеткам, но и, возможно, к В-клеткам или их сочетанию.

Кроме Ki-1-лимфомы, различают самостоятельные варианты крупноклеточных лимфом. Клетки крупных размеров с признаками анаплазии типа иммунобластов. Имеется в опухолевой ткани частое присутствие макрофагов. Большинство крупноклеточных лимфом — В-клеточной характеристики.

Определенное число крупноклеточных лимфом имеет и гистиоцитарное происхождение (злокачественной гистиоцитоз).

В настоящее время требуется проведение дальнейших комплекс­ных исследований для дифференциальной диагностики различных вариантов крупноклеточных лимфом.

Клинические симптомы часто имеют одинаковые характери­стики и отличаются от обычных вариантов лимфосарком. Отличи­тельной особенностью является более частое поражение кожи, ко­стной системы, мягких тканей и периферических лимфатических узлов с проявлением почти у всех больных симптомов интоксика­ции и особенно лихорадки. Однако встречается поражение средо­стения и лимфатических узлов брюшной полости, редко — костного мозга и ЦНС.

Крупноклеточные лимфомы требуют проведения особых ин­тенсивных программ лечения.

Дифференциальная диагностика неходжкинских лимфом с лим­фогранулематозом прежде всего связана с характеристикой морфо­логии опухолевой ткани при проведении пункции и биопсии опухоли. Типичным субстратом опухоли при лимфогранулематозе явля­ются опухолевые клетки Березовского — Штернберга и клетки Ходжкина, которые отличаются размером, характеристикой ядра, цито­плазмы и особенно большими размерами нуклеолы в ядре клетки. В зависимости от стадии заболевания, в опухолевой ткани могут на­блюдаться: лимфоидное преобладание, смешанно-клеточная проли­ферация, нодулярный склероз и лимфоидное истощение.

Течение заболевания более медленное с наиболее частым по­ражением периферических лимфатических узлов, средостения и реже — лимфатических узлов брюшной полости и селезенки. По­ражения органные — легких, костей, кишечника — наблюдаются реже и часто при распространении опухолевого роста, характери­зуя IV стадию болезни.

На основании изучения прогностических факторов с учетом клинического течения лимфосаркомы у детей, для диагностики, кро­ме оценки клинической стадии, больные распределяются по груп­пам риска. При В-клеточной опухоли, кроме стадии заболевания, учитываются результаты операции — полное или неполное удале­ние опухоли с оценкой ее массы и уровня ЛДГ.

I группа риска — I—II стадии заболевания; первичная опухоль полностью удалена, размеры опухоли менее 5 см, отсутствие сим­птомов интоксикации и повышения показателей биологической ак­тивности.

II группа риска — стадия II Аб или Бб, III Аа; первичная опу­холь не удалена или удалена не полностью, показатели ЛДГ не пре­вышают удвоенные нормальные значения, возможно и экстраабдо­минальное поражение.

III группа риска — стадия II, нерезицированная опухоль, III и IV стадии и наличие одного из признаков:

1) увеличение ЛДГ более чем в 2 раза,

2) поражение ЦНС,

3) поражение костного мозга,

4) поражение костей.

Для Т-клеточной и других не В-клеточных лимфосарком к I группе стандартного риска относятся I и II стадии; ко II группе стандартного риска — III и IV стадии заболевания.

Группы риска для Ki-1 -лимфом:

I группа риска — I и II стадии;

II группа риска — II стадия, нерезицированная опухоль, и III стадия;

III группа риска — IV стадия.

Лечение лимфосаркомы у детей

Наиболее эффективным лечением лимфосаркомы у детей явля­ется химиотерапия. Применяемые противоопухолевые препараты, их дозы и длительность лечения зависят от стадии заболевания, от ха­рактеристики прогноза, т. е. групп риска. Программы лечения в виде индукции, консолидации и поддерживающей терапии различаются при В-клеточной и не В-клеточной (Т-клеточной) лимфосаркоме.

Основными принципами лечения лимфосаркомы у детей явля­ются:

1. При I и II стадиях заболевания применяется менее интенсивная химиотерапия при длительной выживаемости больных в 85% слу­чаев.

2. Различия программ лечения зависят от иммунологического ис­следования (Т-клеточная, В-клеточная лимфома, Ki-1-лимфома).

3. При всех морфологических и иммунологических вариантах лим­фосарком у детей обязательна профилактика поражения ЦНС.

4. При проведении интенсивной программной химиотерапии лим­фосаркомы у детей лучевая терапия не показана.

За последние годы группой BFM (Германия), Children's Cancer Group (США, Франция) разработаны программы лечения неходжкинских лимфом с получением высоких показателей выживаемости боль­ных.

Для программ лечения Т-клеточных (не В-клеточных) лимфо­сарком характерным является:

1) длительный, непрерывный (в течение 2 лет) курс лечения;

2) основными препаратами являются: винкристин, антрациклиновые антибиотики, L-аспарагиназа, антиметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат);

3) различия в программе лечения зависят только от стадии забо­левания;

4) поддерживающая терапия проводится в течение 1,5 лет;

5) для профилактики и лечения поражения ЦНС применяют эндолюмбальную химиотерапию и облучение головного мозга. Для программы лечения В-клеточных лимфосарком характер­ным является:

1) короткие курсы высокодозной химиотерапии с продолжитель­ностью лечения до 6 месяцев;

2) основными химиопрепаратами являются: метотрексат в высо­ких дозах (до 5 г/м² на введение), циклофосфан, цитозар, вепезид;

3) отсутствие поддерживающей химиотерапии;

4) тактика химиотерапии зависит от массы опухоли, объема хи­рургического вмешательства, уровня сывороточной ЛДГ;

5) профилактику и лечение поражения ЦНС осуществляют интратекальным введением химиопрепаратов без облучения го­ловного мозга.

Программа лечения Т- (не В-клеточной) лимфосаркомы

Программа лечения детей с I степенью прогностического риска.

Индукция ремиссии — Протокол I.

Преднизолон — 60 мг/м², р. о., 1—28 дни с постепенной отменой с 29 по 36 день.

Винкристин — 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 8, 15, 22, 29 дни.

Рубомицин или адриамицин — 30 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 8, 15, 22, 29 дни.

L-аспарагиназа — 10000 ед./м², в/венно, капельно, 1 час, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 дни.

Циклофосфан — 1000 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, на фоне вве­дения MESNA, 36 и 64 дни.

Цитозар — 75 мг/м², в/венно, струйно, 38—41 дни, 45—48 дни, 52—55 дни, 59—62 дни.

6-меркаптопурин — 60 мг/м², р. о., 36—63 дни.

Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 0, 15, 29, 45, 59 дни. Консолидация ремиссии — Протокол М.

6-меркаптопурин — 25 мг/м², р. о., 1—56 дни.

Метотрексат — 5000 мг/м² или 1000 мг/м², в/венно, капельно, в те­чение 24 часов, 8, 22, 36, 50 дни.

Примечание: фолинат кальция или лейковорин — 15 мг/м², в/мышечно, через 42, 48 и 54 часа от начала инфузии метотрексата.

Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 8, 22, 36, 50 дни.

Примечание: Протокол М начинается через 2 недели после окончания Протокола I.

Поддерживающее лечение.

6-меркаптопурин — 60 мг/м², р. о., ежедневно, до 2 лет от начала специального лечения.

Метотрексат — 20 мг/м², в/мышечно, 1 раз в 7—10 дней до 2 лет от начала специального лечения.

Программа лечения детей со II и III степенями прогностического риска.

Индукция ремиссии — Протокол I (см. выше).

 

Консолидация ремиссии — Протокол М (см. выше).

 

Консолидация ремиссии — Протокол II.

Дексаметазон — 10 мг/м², р. о., 1—21 дни, с дальнейшей постепен­ной отменой.

Винкристин — 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 8, 15, 22,

29 дни.

Адриамицин — 30 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 8, 15, 22, 29 дни. L-аспарагиназа — 10 000 ед./м², в/венно, капельно, 1 час, 8, 11, 15,

18 дни.

Циклофосфан — 1000 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 36 день. Цитозар — 75 мг/м², в/венно, струйно, 38—41 и 45—48 дни. 6-меркаптопурин — 60 мг/м², р. о., 36—49 дни. Метотрексат — 6—12 мг, э/люмбально, 38, 45 дни. Лучевая терапия на головной мозг в СОД 12 Гр с 43 дня Протокола II. Примечание: Протокол II начинается через 2 недели после окончания Протокола М.

Поддерживающее лечение. 6-меркаптопурин — 75 мг/м², р. о., ежедневно. Метотрексат — 30-40 мг/м², р. о. или в/м, 1 раз в 7—10 дней.

Программа лечения В-клеточной лимфосаркомы.

Предварительная фаза. Преднизолон — 30 мг/м², р. о., 1—5 дни.

Циклофосфан — 200 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 1—5 дни. Метотрексат — 6—12 мг + цитозар — 16—30 мг + Преднизолон — 4—10 мг, э/люмбально, 0 день.

Программа лечения детей с I степенью прогностического риска.

Блок А.

Дексаметазон — 10 мг/м², р. о., 1—5 дни.

Винкристин — 1,5 мг/м² (макс- 2 мг), в/в, струйно, 1 день.

Метотрексат — 500 мг/м², в/венно, капельно, в течение 24 часов. Назначение фолината кальция см. выше.

Ифосфамид — 800 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 1—5 дни, на фоне введения MESNA.

Вепезид — 100 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни.

Цитозар — 150 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 4 введения с интер­валом 12 часов, 4, 5 дни.

Метотрексат — 6—12 мг + цитозар — 16—30 мг + Преднизолон — 4—10 мг, э/люмбально, 1 день. Блок В.

Дексаметазон — 10 мг/м², р. о., 1—5 дни.

Винкристин — 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день.

Метотрексат — 500 мг/м² (см. выше), 1 день.

Циклофосфан — 200 мг/м², в/венно, струйно, на фоне MESNA, 1—5 дни.

Адриамицин — 25 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально,

1 день.

Примечание: программа лечения состоит из 2 блоков (А + В), проводи­мых с интервалом 2 недели.

Программа лечения детей со II и III степенями прогностического риска.

Блок АА. Дексаметазон — 10 мг/м², р. о., 1—5 дни. Винкристин — 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день. Метотрексат — 5000 мг/м² или 1000 мг/м², в/венно, капельно (см. выше), 1 день.

Ифосфамид — 800 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, на фоне введе­ния MESNA, 1-5 дни.

Вепезид — 100 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни. Цитозар — 150 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 4 введения с интер­валом 12 часов, 4, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 1, 5 дни.

Блок ВВ. Дексаметазон — 10 мг/м², р. о., 1—5 дни. Винкристин — 1,5 мг/м² (макс. 2 мг), в/венно, струйно, 1 день. Метотрексат — 5000 мг/м² или 1000 мг/м², в/венно, капельно (см. выше), 1 день.

Циклофосфан — 200 мг/м², в/венно, струйно, 1—5 дни. Адриамицин — 25 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 4, 5 дни. Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 1, 5 дни.

Примечание: лечение проводится чередованием блоков АА и ВВ с ин­тервалом 2 недели; 4 блока — при II степени риска и 6 блоков — при III степени риска.

Программа лечения детей с поражением ЦНС состоит из 6 че­редующихся блоков AAZ и BBZ, отличающихся э/люмбальным вве­дением метотрексата, цитозара и преднизолона (через день, в дозах для блока АД, поделенных на 3 (разовые) дозы, в 1, 3 и 5 дни.

При отсутствии полного эффекта после проведения 2 блоков (АА и В В) назначается

Блок СС.

Дексаметазон — 20 мг/м², р. о., 1—5 дни. Виндезин — 3 мг/м², в/венно, струйно, 1 день. Цитозар— 2000 мг/м², в/венно, капельно, 3 часа, 4 введения с ин­тервалом 12 часов, 1, 2 дни. Вепезид — 150 мг/м², в/венно, капельно, 1 час, 3, 3, 5 дни.

Метотрексат + цитозар + преднизолон (см. выше), э/люмбально, 5 день.

Тактика сопроводительной терапии при лечении Т- и В-клеточной лимфосаркомы у детей

В настоящее время разработан целый комплекс мер, позволяю­щих уменьшить частоту и тяжесть побочных реакций и осложнений во время проведения химиотерапии лимфосаркомы у детей.

В начале лечения главную опасность представляет синдром ли­зиса опухоли и развитие мочекислой нефропатии с острой почеч­ной недостаточностью.

Главным условием предупреждения развития токсических ре­акций, вызванных синдромом лизиса опухолевых клеток, явля­ется массивная инфузионная терапия в дозе 3000 мл/м² в сутки (125 мл/м2/час) в составе: 5% глюкоза — 1500 мл/м2/сутки, 0,9% NACI - 1320 мл/м2/сутки, 4% NaHCO3 - 180 мл/м2/сутки.

Диурез стимулируется введением лазикса. В профилактике мо­чекислой нефропатии важную роль играет назначение аллопуринола в дозе 300 мг/м² в 3 приема в сутки (10 мг/кг), в первые 3—8 дней лечения.

Тромбоконцентрат переливается для поддержания количества тромбоцитов на уровне 50х109/л., позволяющем избежать кровоте­чения (особенно в случаях высокого бластного лейкоцитоза).

Эритроцитарная масса переливается для поддержания гематокрита на уровне 30%, исключая случаи с инициальным гиперлейко­цитозом, когда трансфузия эритроцитарной массы может резко по­высить риск церебрального лейкостаза.

Инфекционные осложнения могут появиться на любом этапе ле­чения, однако наиболее опасны при развитии агранулоцитоза в пери­ферической крови (с количеством гранулоцитов ниже 500 в 1 мм³).

При развитии агранулоцитоза в периферической крови необхо­дима изоляция ребенка и проведение соответствующей терапии.

Известно, что лимфосаркома является опухолью иммунной сис­темы. Проведенные исследования иммунной системы позволили обнаружить у больных детей существенные нарушения Т-клеточного звена иммунитета, которые еще более усугубляются у больных после применения интенсивной химиотерапии.

В результате изучения у больных лимфосаркомой синтеза интерферона отмечено нарушение способности мононуклеаров пери­ферической крови вырабатывать гамма- и альфа-интерферон, что проявляется в виде синдрома недостаточности интерферона, веду­щего к нарушениям у больных иммунного ответа.

В настоящее время доказано, что интерферон обладает антиви­русным, антипролиферативным, противоопухолевым и антиметаста­тическим действием.

Учитывая эти данные, нужно считать оправданным примене­ние у детей, больных лимфосаркомой, под контролем иммунного статуса различных иммуномодуляторов (препараты вилочковой же­лезы — тактивин, иммунофан, витамины группы А — бета-каротин и витамина С), а также препаратов гамма- и альфа-интерферона.

Контроль за состоянием иммунитета и выработки интерферона и применения иммуномодуляторов будут способствовать уменьше­нию частоты рецидивов заболевания и повышению выживаемости больных.