Принципы лечения больных остеосаркомой

Основным методом лечения первичной остеосаркомы является радикальная операция, т. е. удаление всей опухоли в пределах здо­ровых тканей (что подтверждается микроскопическим изучением удаленного препарата). Однако даже после выполнения больших калечащих операций (ампутации, экзартикуляции) 5 лет проживало только 10—25% больных. В процессе совершенствования методов лечения больных остеосаркомой был этап, когда оперативное вме­шательство дополнялось лучевой терапией.

Химиотерапия начала применяться в 1973—1975 гг. и в настоя­щее время является важнейшей частью комплексного лечения. Она играет основную роль в подавлении роста микрометастазов и, при­меняемая до операции, способствует ограничению распространен­ности первичной опухоли, что дает возможность выполнения органосохраняющих операций.

В сообщении Winkler et al. (1991), в котором приводятся дан­ные немецкой кооперативной группы по изучению остеосаркомы указывается, что число калечащих операций уменьшилось с 90% до 34% в последние годы. В большинстве случаев при этих операциях используются эндопротезы, особенно при опухолях бедра, больше-перцовой кости и плеча.

Лучевая терапия

Остеосаркома является высокорадиорезистентной опухолью. До появления эффективных противоопухолевых химиопрепаратов ряд исследователей отстаивали необходимость использования лучевой терапии по отношению к первичной опухоли для того, чтобы избе­жать выполнения калечащих операций у больных с первоначально не определяемыми отдаленными метастазами. Но отдаленные метастазы у этих больных выявлялись в ближайшие 5—6 месяцев после оконча­ния лучевого лечения (В. А. Биэер, 1990; Lee, McKenzie, 1964 и др.).

Так, В. А. Бизер (1990) пишет, что лечение детей с остеосарко­мой должно состоять из двух этапов. На первом этапе — облучение в комбинации с химиотерапией. Вторым, завершающим этапом, должна быть радикальная операция, произведенная через 3—6 меся­цев после окончания первого этапа. Предшествующее химиолучевое лечение способствует отбору больных для последующего хирур­гического лечения- Такая тактика позволяет избежать калечащих вме­шательств у детей при генерализации процесса, наступающей в пре­делах полугодия от. начала заболевания.

В настоящее время лучевая терапия используется, в основном, при наличии первичной опухоли и после выполнения нерадикаль­ной операции при определенных локализациях остеосаркомы, на­пример, в костях позвоночника или таза.

Лучевая терапия осуществляется с использованием высокоэнер­гетических излучений, получаемых с помощью гамма-терапевтиче­ских аппаратов типа «РОКУС», различного вида ускорителей.

При этом в зону облучения должна включаться вся пораженная кость с мягкотканным компонентом, или в объем облучения доста­точно включать 5—7 см здоровых тканей во все стороны от границ поражения. Обычно облучение проводится с использованием не­скольких входных полей. Для повышения эффективности лучевого лечения идет поиск нетрадиционных курсов облучения и/или радиомодификаторов (например, гипертермии). В этом направлении определенный теоретический и практический интерес представляет методика суточного дробления дозы, названная суперфракционированным облучением.

Известно, что восстановление клеток от лучевого повреждения между фракциями определяется внутриклеточными процессами и размножением клеток за счет репопуляции. Внутриклеточное вос­становление становится минимальным к 6 часам, вновь достигая максимума к 12 часам после лучевого воздействия (Elkind et al., 1980). Следовательно, интервал между отдельными фракциями должен быть несколько меньше 6 часов или больше 12 часов. Повторное лучевое воздействие, если оно следует через несколько часов, будет более неблагоприятным для опухолевых клеток в силу суммации биологи­ческого эффекта облучения, в то время как в отношении неопухоле­вых клеток он как бы заново проявится (Jacobson et al., 1984). Из­вестно, что в опухолях имеются гипоксические и анаксические клет­ки, лимитирующие эффективность лучевого воздействия. Облуче­ние двумя и более фракциями в день в низких разовых дозах вызы­вает нивелирование кислородного эффекта и усиливает противо­опухолевое действие ионизирующих излучений. Кроме того, умень­шение разовой дозы ведет к уменьшению неблагоприятных эффек­тов, возникающих в нормальных растущих тканях ребенка.

В 1987 году с целью оптимизации режимов фракционирования, при лучевом лечении первичной остеогенной саркомы была разра­ботана специальная математическая модель, учитывающая особен­ности кинетики радиобиологических процессов у больных детского возраста (Г. В. Голдобенко с соавт., 1989). В результате проведенных модельных расчетов была выработана схема временного распределе­ния дозы для облучения остеосаркомы у детей (табл. 41).

Из табл. 41 видно, что суммарная доза, подведенная в течение первой недели, остается высокой и в конце курса облучения (соот­ветственно, 12,8 и 14,5 Гр). Такое решение оптимизационной зада­чи, как уже указывалось, основывается на известных радиобиологи­ческих предпосылках — с помощью повышенных доз в начале курса облучения достигается реоксигенизация опухоли. Последнее, особенно, необходимо для радиорезистентных новообразований, в ко­торых преобладают гипоксические клеточные популяции. По мере повышения общей радиочувствительности опухоли и увеличения доли делящихся клеток (в конце курса облучения) также необходимо по­вышать величину небольшой очаговой дозы. Кроме того, для сохра­нения нормальных растущих тканей ребенка разработанным режи­мом облучения предусматривается использование гиперфракциони­рования.

 

Таблица 41

Рациональная схема временного распределения опухолевой дозы при облучении радиорезнстентных опухолей у детей.

Дни недели	Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр)
	1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя	5 неделя
1	1.2+1,2+1,2	1,5+0,8	1,5+1,5	1,0+1,0+1,0	1,01,1+1,1
2	1,2+1,2+1,2	0,8+0,8	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8
3	1,0+1,0	1,0+1,0	1,2+1,2	1,2+1,2	1,2+1,2
4	0,8+0,8	1,0+1,0	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2
5	1,0+1,0	1.2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2+1,2
Суммарная доза	12,8	10,3	12,6	13,4	14,5
Суммарная очаговая доза — 63,6 Гр

 

Примечание: интервал между фракциями 3—4часа.

Наши предварительные данные указывают на хорошую пере­носимость такого облучения с минимальным развитием лучевых реакций.

В поисках решения проблемы предотвращения клинической реализации метастазов остеосаркомы в легкие использовалось адъювантное их облучение в дозе 20 Гр. Однако в результате рандомизи­рованных исследований не было выявлено значимого улучшения результатов лечения детей с проведением облучения легких по срав­нению с больными, у которых оно не проводилось (Burgers et al., 1988). Со времени широкого внедрения относительно эффективных схем полихимиотерапии применение ионизирующих излучений для облучения легких было полностью оставлено (Link, 1986).

Химиотерапия

Несмотря на радикальное удаление первичной остеосаркомы, приблизительно у 80% детей выявляются отдаленные метастазы, ко­торые клинически перед операцией не выявлялись (Campanacci, 1990; Huvos, 1991). По сравнению с другими новообразованиями детского возраста, остеосаркома относится к относительно лекарственно-резистентным формам опухолей. Только с появлением таких препара­тов, как адриамицин, метотрексат, цис-платин и более современного ифосфамида появилась реальная надежда на успешное лечение детей с остеосаркомой (Link, 1986). Существенно изменило прогноз у боль­ных с локализованной опухолью применение адъювантной послеопе­рационной химиотерапии и, особенно, неоадъювантного лекарствен­ного лечения. Использование высоких доз метотрексата и введение его в схему полихимиотерапии, при которой используются адриами­цин и алкилирующие агенты, позволили многим исследователям по­лучить 5—10-летнюю продолжительность жизни у 60—70% детей (Rosen et al., 1979; Link et al., 1986; Winkler et al., 1990).

В зависимости от интенсивности предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии, была получена различная глубина и выра­женность терапевтического повреждения тканей опухоли, причем степень патоморфоза достоверно корректировала с исходом заболе­вания (Rosen et al., 1979; Jurgens et al., 1981). Несмотря на опреде­ленные различия в морфологической оценке реакции опухолевых тканей на воздействие противоопухолевых лекарственных препара­тов, большинство авторов считают, что если в опухоли сохраняются менее 10% жизнеспособной ткани — это хороший ответ на лечение, а если более 10% — плохой (Huvos, 1991). Было также показано, что увеличение числа больных с хорошим патоморфологическим отве­том ведет к повышению количества пациентов с хорошим прогно­зом (Winkler et al., 1991; Glasseret al., 1992). Позже была предложена следующая классификация степени лекарственного патоморфоза:

I степень патоморфоза — отмечается менее 50% некротизированной ткани опухоли.

II степень — большая часть опухолевой ткани некротизирована.

III степень — имеются только микроскопические фокусы жизне­способных злокачественных клеток (90-99% некротических кле­ток в каждой фазе).

IV степень — тотальный некроз опухоли.

Glasser et al. (1992), проанализировав данные о 279 больных остеосаркомой II стадии, убедительно показали влияние степени патоморфоза на 5 и 10-летнюю продолжительность жизни. Так, при 1-й степени эти сроки наблюдения прожило, соответственно, б2±8% и 54±10% больных, при II-й степени — 71±5% и 66±5%, при 111-й степени - 91 ±4% и 91 ±4% и при IV-й степени - 96±4% и 92±5%.

Как уже указывалось, неоадъювантная химиотерапия начина­ется до оперативного вмешательства у больных с локализованной опухолью. Затем, после морфологического изучения степени повре­ждения новообразования (патоморфоза) выбирается метод после­операционного лекарственного лечения. В тех случаях, когда опре­деляется III—IV степень патоморфоза, в послеоперационный пери­од химиотерапия продолжается в том же режиме, что и перед опера­цией. Если патоморфоз в опухоли не выражен (1—11 степень), боль­ным проводят альтернативный курс химиотерапии. Однако необхо­димо отметить, что надежды на то, что результаты лечения больных, опухоли у которых плохо ответили на первоначальную химиотера­пию, можно улучшить, изменив комбинацию лекарственных препа­ратов и интенсивность лечения, оказались мало оправданными.

Предоперационную химиотерапию можно проводить в одном из следующих режимов:

1. Адриамицин 30 мг/м² внутриартериально 1—3 дни

2. Цис-платин 150 мг/м³ внутриартериально, однократно в виде 3 часовой инфузии

3. Метотрексат 7—10 г/м¹¹² внутривенно, два введения с интерва­лом 7—14 дней.

На 19—20 день производится оперативное вмешательство. При выраженном повреждении клеток опухоли послеоперационную химио­терапию проводят теми же препаратами, что и до операции. Так, если использовался метотрексат, то после операции проводят еще 6 циклов с интервалом 3—4 недели, если адриамицин или цис-платин, то хи­миотерапию осуществляют по схеме САГ 6 циклов с интервалом в 3— 4 недели. Больным с 1—11 степенью патоморфоза схема лекарственного лечения изменяется. Например, можно рекомендовать режим с ис­пользованием двух препаратов — доксорубицина и цис-платина.

Остеосаркомы IV стадии подлежат консервативному лечению (за исключением случаев, когда необходима санитарная ампутация). Проводится комплексная терапия, полихимиотерапия + облучение всех выявленных опухолевых очагов. Такая лечебная тактика позво­ляет получить значительное улучшение общего самочувствия ребен­ка и продлить его жизнь- В этой ситуации наиболее активны адриа­мицин и цис-платин (адриамицин 30 мг/м² внутривенно, 1—3 дни недели; повторять каждые 3 недели; цис-платин 100 мг/м², внутри­венно капельно, 1 раз в 3 недели). В качестве полихимиотерапии можно рекомендовать режим CAP (циклофосфан 600 мг/м² внутри­венно, 1-й день; адриамицин 40 мг/м², внутривенно, 1-й день; цис-платин 100 мг/м², внутривенно, капельно в 1й ень или по 30 мг/м² 1—3 дни), который проводят 1 раз в 3 недели.

До настоящего времени обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности послеоперационной химиотерапии. К настоящему периоду дискуссии многие авторы полагают, что общая дли­тельность лечения должна быть 6—9 месяцев, принимая во внима­ние возможные отдаленные побочные эффекты интенсивной поли­химиотерапии (нейротоксичность ифосфамида; ото- и нейротоксичность цис-платина и кард иотоксичн ость адриамицина).

Метастазы

Большинство больных остеосаркомой, у которой выявляются отдаленные метастазы в процессе или сразу после окончания спе­цифического лечения, имеют плохой прогноз. Однако большинст­во этих метастазов реализуется в легких, что позволяет в ряде слу­чаев произвести их полное хирургическое удаление. В последние 15 лет использование экономного хирургического лечения боль­ных с метастазами остеосаркомы в легкие позволило значительно увеличить число длительно живущих больных (Beattie et al., 1975; Beron et al., 1988). Удаление легочных метастазов производится с минимальным удалением нормальной легочной ткани, т. е. чаще выполняется клиновидная их резекция (Martini et al., 1974). Если удается полностью резецировать все опухолевые отсевы, то 40— 50% больных живут длительные сроки наблюдения (Jurgens et al., 1988; Beron et al., 1988).

Необходимость использования при этом дополнительной хи­миотерапии обсуждается. Однако ряд исследователей до оператив­ного вмешательства рекомендуют проведение двух—трех курсов по­лихимиотерапии и затем продолжать ее после операции у больных с III и IV-й степенями лекарственного патоморфоза в метастазах (Beron et al., 1988).