Принципы лечения больных саркомой Юинга

До появления новых эффективных противоопухолевых лекар­ственных препаратов и рациональных схем полихимиотерапии бо­лее 90% детей погибали в течение 2—5 лет после установления диаг­ноза заболевания от метастазов в легкие и/или кости. В настоящее время считается общепринятым комбинированное лечение детей с саркомой Юинга, которое начинается только после морфологиче­ского подтверждения диагноза. Обязательными компонентами та­кого лечения являются мероприятия, направленные на излечение первичного очага (лучевая и/или оперативная терапия) и метастазов (системное интенсивное лекарственное лечение). Комбинированное лечение значительно улучшило драматизм прогноза данного заболе­вания. Излечение первичного очага новообразования достигается у 80—95% больных, а 5-летняя продолжительность жизни увеличива­ется до 60-70%.

Лучевая терапия

Лучевое лечение широко использовалось из-за высокой радио­чувствительности саркомы Юинга с целью излечения первичной опухоли. С увеличением числа больных, живущих длительные сро­ки в результате успешного использования полихимиотерапии, ост­ро возникли проблемы локальных рецидивов, развивающихся после облучения (Thomas et al., 1984). Последнее стало толчком к расши­рению показаний к оперативному лечению первичной опухоли (Kin-sella et al., 1984). Из-за вариабельности морфологического строения саркомы Юинга и разнообразия тактических и технических подхо­дов к облучению весьма трудно дать точную оценку возможности развития местного рецидива после лучевого лечения. Однако можно с уверенностью сказать, что радиокурабельность первичной опухо­ли во многом определяется ее размером и степенью регрессии ново­образования после проведения начальной полихимиотерапии (Dunst et al., 1988, 1991).

При решении плана лечения ребенка с саркомой Юинга, после проведения начальной химиотерапии основное внимание уделяется проблеме полного излечения первичного новообразования. При этом особо выделяются клинические данные, дающие представление о реакции опухоли на лекарственную терапию. По данным Oberlin et al. (1992), имеется достоверная связь между клиническими при­знаками эффективности лечения и морфолоческим лекарственным патоморфозом. Почти у всех детей с незначительной регрессией но­вообразований морфологически находили в опухоли более 50% жиз­неспособных злокачественных клеток. При определении показаний к использованию ионизирующих излучений для лечения предлага­ется руководствоваться двумя важными факторами: радикальностью выполненной операции и степенью лекарственного патоморфоза. В случаях полного удаления опухоли (что подтверждается морфологи­ческим исследованием) и наличия патоморфоза III—IV степени лу­чевое лечение может быть опущено из комплекса лечебных средств, используемых при лечении саркомы Юинга. Однако оно должно быть использовано после нерадикальных оперативных вмешательств при наличии патоморфоза 1—11 степени; в случаях, когда удаленная опухоль морфологически не исследовалась на предмет определения радикальности ее удаления и в случаях, когда оперативное вмеша­тельство ведет к значительным функциональным дефектам. Кроме того, лучевая терапия должна быть проведена при наличии техниче­ски неудалимого новообразования.

Было показано, что при лечении детей без оперативного вме­шательства лучевая терапия (в дозе 55—60 Гр) проводилась после или во время курса лекарственного лечения, число местных рециди­вов достигало 31%. В то же время, после консервативных вмешательств без облучения они были зарегистрированы у 10% детей, а с послеоперационным облучением в дозе 40 Гр их не было. В группе больных, у которых оперативное вмешательство было нерадикаль­ным и дополнялось лучевым воздействием, рецидивы были диагно­стированы в 27% случаев (Oberlin et al., 1992).

Лучевая терапия в настоящее время проводится с применением источников мегавольтного излучения (гамма-установок, различного рода ускорителей).

При локализации опухоли в длинных костях облучению под­вергается вся пораженная кость (рис. 56), за исключением, если воз­можно, отдаленного от первичного очага эпифиза. В зону также вклю­чаются 4—5 см нормальных тканей от края мягкотканного компо­нента опухоли. Рациональным при дистационной гамма-терапии является облучение с 3-х полей или с 2-х при небольших по окружности конечно­стях, например, предплечье. При трех­польном облучении поля необходимо рас­полагать так, чтобы расположение входа пучка излучения на коже не совпадало с зоной выхода пучка, подводимого с дру­гих полей. При лечении длинных костей (бедра, плеча) у детей старшего возраста поля необходимо располагать в два этажа. Расстояние между верхними и нижними полями должно быть не менее 1 см. На втором этаже после подведения суммар­ной очаговой дозы 45—50 Гр, достаточной для эррадикации микрометастазов опухо­ли, зона лучевого воздействия уменьша­ется и ограничивается опухолью, размеры которой определяются клинически до на­чала лечения. Лечение продолжается до суммарной опухолевой дозы 55—60 Гр.

В сообщениях Perez et al. (1977, 1980), было показано, что уменьшение объема облучения от всей кости до размера опу­холи с 5 см подлежащих нормальных тка­ней привело к увеличению числа местных рецидивов. Немецкие исследователи так­же показали, что значительное сокраще­ние объема облучаемых тканей после рег­рессии опухоли повышает риск развития местных рецидивов, особенно при боль­ших саркомах.

В последние годы появились авторы, предлагающие уменьшать объем облучаемой мишени после успешной начальной химиотера­пии (Hayes et al., (1989). Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

При саркомах плоских костей в зону лучевого воздействия вклю­чается вся кость- Например, при опухоли подвздошной кости облу­чение проводится с двух противолежащих полей, размеры которых зависят от распространенности новообразования. Необходимо под­черкнуть, что даже при небольших по размерам бластомах в зону облучения включается вся половина таза, потому что, по данным Н. Н. Трапезникова с соавт. (1978), опухоли этой локализации склон­ны распространяться на все кости пораженной стороны таза. При этом необходима тщательная защита мочевого пузыря и, если воз­можно, тазобедренных суставов. Суммарная очаговая доза на всю пораженную кость (половину таза) должна быть 40 Гр, на первич­ную опухоль и нормальные ткани на 3—4 см от ее границ — 50 Гр и на минимальный объем самой опухоли — 55—60 Гр.

При локализации опухоли в ребрах облучение проводится обыч­но с двух тангенциальных полей с включением в зону лучевого воз­действия, кроме первичной опухоли, всего пораженного и двух при­лежащих ребер.

В большинстве сообщений, посвященных лечению детей с сар­комой Юинга предлагается использовать разовую очаговую дозу 1,5— 2 Гр, подводимую 5 раз в неделю и суммарную —55—60 Гр при облучении, проводимом без оперативного вмешательства или после нерадикального удаления опухоли и 40—45 Гр в послеоперацион­ный период при наличии микроскопических остатков бластомы (Dunst et al., 1991).

Несмотря на появление эффективной химиотерапии, ее нельзя считать средством излечения первичной опухоли. Поэтому опреде­ляя адекватную дозу излучения, большинство онкологов высказыва­ются за то, что доза излучения, при которой можно излечить опу­холь, должна быть выше 50 Гр, несмотря на применение полихи­миотерапии. Однако при конвенциальном облучении предлагается в качестве радиосенсибилизаторов использовать такие химиопрепараты, как адриамицин или актиномицин-Д.

Кроме того, ведутся исследования по апробации альтернатив­ных методов фракционирования, в частности, гиперфракциониро­вания (например, по 1,6 Гр два раза в день), полагая, что при этом можно повысить эффективность лучевой терапии и снизить частоту неблагоприятных побочных эффектов (Dunst et al., 1991).

Аналогичное исследование выполняется в Институте детской онкологии ОН Ц РАМН с 1987 года. Для оптимизации курса облуче­ния при лечении детей с саркомой Юинга была разработана специальная математическая модель, учитывающая некоторые параметры радиобиологических процессов в опухоли и нормальных тканях де­тей. В результате была получена расчетная схема временного рас­пределения дозы при облучении высокорадиочувствительной опу­холи — саркомы Юинга (табл. 42).

Таблица 42

Схема временного распределения опухолевой дозы при облучении саркомы Юинга у детей.

Дни недели	Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр)
	1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя	5 неделя
1 2 3 4 5	1,0 1,0 1,0 0,8+0,8* 0,8+0,8	1,5+0,8 0,8+0,8 1,0+1,0 1,0+1,0 1,2+1,2	1,5+1,5 1,2+1.2 1,2+1,2 1,2+1,2 1,2+1,2	1,0+1,0+1,0 1,2+1,2 1,2+1,2 1,0+1,0+0,8 1,0+1,0+0,8	1,0+1,0+1,0 1,0+1,0+0,8 1,2+1,2 1,2+1,2 1,2+1,2+1,2
Суммарная доза за неделю	6,2	10,3	12,6	13,4	14,2

 

Примечание: * интервал между фракциями 4 часа.

Из табл. 42 видно, что суммарная очаговая доза в 6,2 Гр, подве­денная в течение 1-й недели лечения, увеличивается до 14 Гр в конце курса. При отсутствии в опухоли гипоксических радиорезистентных клеток оптимальным является монотонное увеличение поглощенных доз к концу курса лечения. Использование небольших доз в начале облучения способствует стиханию сопутствующих воспалительных про­цессов, а следовательно, ведет к улучшению кровообращения в опухо­ли, что улучшает ее оксигенацию. По мере повышения общей радио­чувствительности опухолевых тканей и увеличения доли делящихся клеток необходимо повышать величину недельной очаговой дозы. Для сохранения нормальных растущих тканей ребенка разработанным ре­жимом облучения предусматривается использование мультифракционирования. Предварительные данные по использованию данного кур­са облучения показали, что он хорошо переносится больными, и у детей, прослеженных в сроки более 18 месяцев, клинических призна­ков лучевых повреждений нормальных тканей мы не наблюдали.

Оперативное лечение

Радикальное удаление первичной опухоли с минимальными косметическими и функциональными нарушениями, выполненное после неоадъювантной химиотерапии в большинстве случаев обес­печивает стойкое местное излечение саркомы Юинга. Особые слож­ности имеются при опухолях тазовых костей. Только в редких слу­чаях в этой зоне встречаются первично операбельные опухоли. Боль­шинство из них имеет большие размеры с инвазией мягких тканей и проникновением в полость таза. Однако, как указывают некоторые исследователи, даже в этих случаях удается выполнить резекцию остаточной опухоли после начальной химиотерапии. И все же, во многих случаях, если не во всех, оперативное вмешательство долж­но дополняться лучевым лечением.

Химиотерапия

По мере совершенствования противоопухолевой лекарственной терапии была показана активность ряда препаратов: циклофосфамида, хлорамбуцила, ифосфамида, винкристина, актиномицина-Д, 5-фторурацила и, особенно, адриамицина. Большие успехи в лече­нии детей с саркомой Юинга обусловлены созданием схем интен­сивной полихимиотерапии (Bacci et al., 1982; Nesbitat et al., 1990). Данные, полученные международной группой по изучению сарко­мы Юинга (JESS) достоверно показали преимущества 4-компонентного режима химиотерапии (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид и адриамицин) по сравнению с 3-компонентной схемой (актиномицин-Д, винкристин и циклофосфамид) как по числу дли­тельно живущих детей (74% и 54%), так и по эффективности мест­ного излечения опухоли (96% и 86%) (Nesbit et al., 1990). К анало­гичному выводу ранее пришли Rosen et al. (1981).

В последних сообщениях (JESS-II) было показано, что прове­дение высокодозной курсовой полихимиотерапии более эффектив­но по сравнению с обычной протяженной лекарственной терапией, по числу длительно живущих больных без рецидивов заболевания (5 лет - 68% и 48%; Burgert et al., 1990).

Недавно было показано, что комбинация ифосфамида и этопозида весьма эффективна у больных с неудачной начальной химиоте­рапией (Miser et al., 1987).

В заключение хотелось бы привести в виде примера схему лече­ния больных саркомой Юинга, предложенную Oberlin et al. (1992) .

Метастазы

У больных саркомой Юинга во время установления диагноза в 10—35% случаев выявляются отдаленные метастазы. Прогноз заболе­вания у этих детей значительно хуже, чем у больных с локализован­ной формой болезни. При этом он несколько лучше у детей, имею­щих легочные метастазы по сравнению с пациентами, у которых выявляются метастазы в кости. Лечение этих пациентов начинается с полихимиотерапии и дополняется проведением облучения. Для про­ведения лечения рекомендуется использовать такие же схемы, что и при локализованной саркоме. Например, режим, предложенный Nesbit et al. (1990): 1. Первая фаза (0—8 недели) — винкристин 1,5 мг/м², внутривенно, 1, 8, 15, 22, 29, 36 дни; циклофосфамид 500 мг/м², внутривенно, 1, 8, 15, 22, 36 дни; доксорубицин 60 мг/м², внутривенно, 36-й день; одновременно лучевая терапия первичной опухоли. 2. Вто­рая фаза (9—68 недели) — дактиномицин 0,015 мг/кг, внутривенно, 1—5 дни; винкристин 1,5 мг/м², внутривенно, 15, 22, 29, 36 дни; цик­лофосфамид 500 мг/м², внутривенно, 15, 22, 29, 36, 43 дни; доксору­бицин 60 мг/м², внутривенно, 43-й день. Лечение повторяется после перерывов длительностью 3 недели, 6 раз. 3. Фаза третья (69—98 неде­ли) — дактиномицин 0,015 мг/кг, внутривенно, 1—5, 7 дни; винкри­стин 1,5 мг/м², внутривенно, 15, 22, 29, 36, 43 дни; циклофосфамид 500 мг/м², внутривенно, 15, 22, 29, 36, 43 дни. Лечение повторяется 3 раза с перерывами в три недели.

В последующем периоде проводится тотальное или тотально-локальное облучение легких. В возрасте до 4-х лет доза излучения на всё легкое, по мнению Williams (1973), Carlos (1973), должна быть в пределах 12—15 Гр, подводимых по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неде­лю (ВДФ =21). Pearson et al. (1964) проследили за судьбой 25 детей, получивших облучение легких в дозе 15 Гр. Только один больной умер через 18 лет от легочно-сердечной недостаточности, которая развивалась на фоне пневмофиброза.

У детей более старшего возраста радиотолерантность легоч­ной ткани приближается к устойчивости взрослых людей, у кото­рых облучение всего легкого в дозе 16 Гр (по 2 Гр 5 раз в неделю, ВДФ = 26) может привести к развитию плеврита только у 5% боль­ных. При одновременном применении ионизирующих излучений и противоопухолевых лекарств такой же эффект может наблюдать­ся, если суммарные дозы снижаются на 15—20%.

В НИИ ДО ОНЦ РАМН при лучевом лечении больных с легоч­ными метастазами использовали методику гиперфракционирования. Поэтому мы сочли возможным тотальную дозу на легкое увеличить на 10—15%. При одностороннем поражении лучевому воздействию подверглось только одно легкое. На 1-м этапе оно облучалось в дозе 16,8 Гр (ВДФ = 26) с целью лечебного воздействия не только на клинически выявляемые метастазы, но и на субклинические их фор­мы. Изоэффективная доза на метастазы при этом достигала 19 Гр (ВДФ =31). Суточная доза 2,4 Гр дробилась на два сеанса по 1,2 Гр за сеанс и с 4-часовым интервалом между последними; лечение про­должалось 7 дней, давалось 14 фракций в неделю.

На 2-м этапе облучение продолжалось локально и только в зоне оставшихся метастазов по той же методике подведения форм излу­чения.

При двустороннем поражении первично тотально облучалось наиболее пораженное метастазами легкое, затем второе. К локально­му облучению метастазов в первом легком приступали через 2 недели по окончании тотального лучевого воздействия на второе. Оценива­лась эффективность 1-го этапа лечения и, в случае наличия призна­ков метастазов, проводилось локальное их дооблучение. И, наконец, аналогичная тактика была использована при определении необходи­мости локального облучения отдаленных метастазов во втором лег­ком. Величина доз и методика их подведения на каждое легкое и метастазы были аналогичны указанным выше.

Как показал анализ полученных данных, полная регрессия ме­тастазов наблюдалась у 100% детей.

При множественных метастазах в кости, не пораженные ими зоны подлежат локальному облучению. При этом нет необходимо­сти облучать всю кость, в которой локализуется метастаз (Wessal-owski et al., 1988). К сожалению, несмотря на хорошую начальную реакцию костных опухолевых очагов, только 10% детей живут 2 года без рецидива заболевания. Однако уже сейчас получены обнадежи­вающие результаты при использовании интенсивных высокодозных курсов химиотерапии с пересадкой костного мозга (Burdachi, 1991). Но эти режимы находятся еще в стадии клинического изучения.