Принципы лечения больных ретинобластомой

Оценивая в целом стратегию лечения больных ретинобласто­мой, идеальной можно считать такую терапию, при которой дости­гается излечение ребенка с сохранением зрения. В последние годы наибольшее значение приобрел комплексный метод лечения детей с ретинобластомой, включающий хирургическое вмешательство, лу­чевую, лекарственную терапию, фото- и лазеркоагуляцию. При этом методика лечения и комплекс применяемых лечебных воздействий зависят от стадии заболевания. При двусторонней ретинобластоме каждый глаз лечится в зависимости от степени его поражения опу­холью.

Консервативное лечение проводится в основном при началь­ных стадиях заболевания при односторонней ретинобластоме.

Консервативная органосохраняющая терапия, включая лучевую и криотерапию, а также фотокоагуляцию используется как первич­ное лечение маленьких или средних по размеру ретинобластом, рас­полагающихся за пределами макулярной и перипапиллярной облас­ти. Два последних метода могут также применяться для разрушения остаточной опухоли после дистанционной лучевой терапии. При бластомах менее 4 мм в диаметре, локализующихся позади экватора, можно использовать непрямую фотокоагуляцию, а при аналогич­ных опухолях, лежащих впереди экватора, лучше применять крио­терапию. При этом новообразование не должно быть более 7 мм.

Лучевая терапия

Ретинобластома — высокорадиочувствительная опухоль, а сет­чатка относительно радиорезистентна, что создает благоприятные условия для успешного лучевого ее излечения. Впервые для терапии ретинобластомы в 1903 г. были использованы рентгеновские лучи с хорошим результатом. В 1931 г. для этой цели начато использование аппликаторов с радиоактивным источником в виде капсул с радо­ном (Foster, Moore, 1931). В дальнейшем этот метод контактной лу­чевой терапии продолжал совершенствоваться и находит примене­ние и в настоящее время при лечении детей с одним или двумя узлами опухоли небольших размеров (до 10 мм). В качестве источ­ников излучения при изготовлении аппликаторов используют ра­диоактивный кобальт (Со-60), йод (1-125) и рутений (Ru-106). при­менение радиоактивного кобальта имеет свои достоинства и недос­татки. При контактном облучении из-за относительно высокой энер­гии гамма-излучения этого источника (1,27 МэВ) невозможно ис­ключить из зоны лучевого воздействия костные стенки орбиты, хотя при этом достигается относительно благоприятное дозное поле в зоне опухоли и имеется возможность длительного многократного использования аппликатора из-за длительного периода полураспада кобальта-60 (2,7 года).

Радиоактивные источники типа йода-125, имеющего мягкое гамма-излучение или рутения-106, излучающего бета-лучи, позво­ляют избежать высоких лучевых нагрузок на окружающие ткани, но из-за короткого периода их полураспада требуется постоянное их обновление. Всегда необходим набор аппликаторов разных разме­ров, имеющих внутренний определенный радиус кривизны, чтобы можно было подобрать аппликатор, соответствующий кривизне гла­за. Под общей анестезией операция начинается с открытия конъ­юнктивы, ослабления прямых мышц и поворота глаз. Через зрачок освещается глазное яблоко. В результате этого маркируется тень, которую отбрасывает опухоль на склеру, изготавливается или под­бирается аппликатор с неактивной пластинкой. Он помещается над опухолью, фиксируется; неактивная пластинка замещается радио­активной. Глаз возвращается в обычное положение. После подведе­ния необходимой дозы (40—50 Гр) к верхушке опухоли процедура повторяется для удаления аппликатора. Необходимо помнить, что доза на поверхности основания опухоли, прилежащей к радиоак­тивному препарату, может достигать 300 Гр, что приводит к окклю­зии сосудов, и поэтому аппликаторы не должны использоваться вбли­зи оптического диска или макулы. Иногда одновременно можно ис­пользовать два аппликатора, но при этом не должно быть наложе­ния радиационных полей. Вероятно, контактное облучение рационально также использовать как дополнительное воздействие на ос­таточную опухоль после дистанционного облучения («буст»).

Дистанционная лучевая терапия показана в следующих клини­ческих случаях: при наличии опухоли в диаметре более 10 мм; при множественных опухолевых очагах размером менее 10 мм в диамет­ре, но не подлежащих контактному облучению из-за невозможно­сти создания рационального дозного поля; при наличии отслойки сетчатки и опухолевых отсевов в стекловидном теле и в случаях, когда опухоль лежит в 3 мм от оптического диска и макулы.

На основании опыта НИИ ДО ОНЦ РАМН была предложена схема лечения детей с ретинобластомой в зависимости от одно- или двустороннего поражения и стадии заболевания (Б. М. Белкина, 1993), где также даны рекомендации по показаниями применению дистанционной лучевой терапии. Согласно им, она должна исполь­зоваться в качестве консервативного метода лечения одновременно с противоопухолевой химиотерапией при односторонней опухоли в стадии T1-2N0M0, T3a,bN0M0 (при отрицательном эффекте — энук­леация глаза). Послеоперационное облучение необходимо осущест­влять при бластоме T3cN0M0 и, наконец, предоперационное воз­действие рекомендуется проводить при опухоли Т4 с экстрабульбарным ростом после проведения полихимиотерапии.

По мнению авторов, при органосохранном лечении суммарная очаговая доза должна быть в пределах 40—50 Гр (Ellsworth, 1977). Как показывает наш опыт, величина этой дозы в 40 Гр бывает достаточ­ной при опухоли Т1 и Т2 и достигает 50—55 Гр при ТЗа,Ь стадиях. Кроме того, при проведении послеоперационного облучения суммар­ная очаговая доза 40 Гр (по 1,8—2 Гр, 5 раз в неделю) подводится после удаления опухоли в пределах здоровых тканей и 50 Гр — в случаях врастания опухоли в зрительный нерв. Дозу необходимо рас­считывать на глубине 2 см с задней стороны глаза.

Представляется перспективным при облучении ретинобласто­мы для снижения повреждающего действия излучения на нормаль­ные ткани использовать гиперфракционирование, т. е. деление су­точной дозы 2 Гр на две фракции по 1 Гр с интервалом 4 часа. Однако использование этой методики имеет большие трудности, обусловленные необходимостью использования искусственного сна у маленьких детей, которых чаще всего поражает это новообразо­вание.

Проведение облучения опухолей глаза требует формирования такого дозного поля, при котором достигалось бы максимальное снижение дозы ионизирующего излучения на здоровый глаз, голов­ной мозг, хрусталик. Tapley (1984) предложил, используя тормозное излучение ускорителя, облучать опухоль через одно височное поле. a Skeggs, Williams (1966) при гамма-терапии рекомендовали одно переднее поле. По нашему мнению, предложенные методы облуче­ния имеют ряд недостатков: из-за особенностей дозного распреде­ления в первом случае значительному облучению подвергается про­тиволежащий глаз, а во втором — все ткани глазного яблока, вклю­чая хрусталик. Поэтому последняя методика облучения приемлема только для послеоперационной лучевой терапии .

В практике НИИ ДО ОНЦ РАМН при дистанционной гамма-терапии облучение ретинобластомы осуществляется с использовани­ем двух полей (переднего и бокового), расположенных под углом 90 градусов друг к другу. При этом для формирования равномерного дозного поля с уменьшением ширины полутеней используются спе­циальные свинцовые коллиматоры. Привлекательной представляется методика с использованием быстрых электронов с энергией 13 МэВ. При этом облучение пораженного глаза проводится с одного перед­него поля, в центре которого помещается специальный металличе­ский цилиндр для защиты хрусталика. При этом необходима созна­тельная или искусственная фиксация взгляда на цилиндре.

В объем облучения включается вся задняя часть орбиты, начи­ная от хрусталика. При формировании дозного поля нужно обязательно иметь основные размеры внутренней структуры глаза, осо­бенно расстояние между хрусталиком и его роговой оболочкой. Для их определения используется ультразвуковая или компьютерная то­мография. Для детей с опухолями, расположенными в задних отде­лах, облучение проводится с защитой хрусталика (Schipper, 1983; Harmett et al. 1987). При этом допускается экранирование также передней камеры глаза. Желательно использование контактных линз, которые подгоняются к роговице ребенка и обеспечивают фикса­цию глаза в необходимой точке, в которой выполняются все необ­ходимые предлучевые измерения.

При двустороннем поражении глаз опухолью используются два противолежащих поля размером 5х5 см, также, если возможно, с использованием защитных коллиматоров при гамма-терапии или открытые поля при применении тормозного высокоэнергетическо­го излучения (10 МэВ) и быстрых электронов . При этом обеспечивается равномерное облучение обеих бластом.

Ряд авторов, оценивая тактические вопросы лечения больных ретинобластомой, полагают, что при двусторонней опухоли наибо­лее пораженный глаз необходимо энуклеировать, а менее пораженный — подвергнуть консервативной терапии (Bedford, Freeman, 1975, 1977 и др.). Считая данный постулат до определенной степени вер­ным, полагаем, что к выбору рациональной методики комплексного лечения необходимо подходить в зависимости от степени пораже­ния каждого глаза. Основанием для этого послужило следующее: во-первых, ретинобластома обладает относительной радиочувстви­тельностью, что позволяет надеяться на ее разрушение с использо­ванием ионизирующих излучений; во-вторых, радиопоражаемость опухолей, объем которых незначительно отличается друг от друга и лежит в пределах сетчатки, трудно прогнозируема. В связи с этим, имеется опасность начального хирургического удаления более ра­диочувствительного новообразования, несмотря на его клинически большую распространенность, и, наконец, в случае малой чувстви­тельности одной из опухолей всегда имеется возможность ее опера­тивного удаления, причем в более абластичных условиях. В под­тверждение наших предположений, у 33% больных в сроки до 6 месяцев после лечения отмечалось полное исчезновение опухоли, причем в глазных яблоках с большим опухолевым процессом. Та­ким образом, предварительное удаление более пораженного глаза привело бы к тому, что у больного осталась бы опухоль, вероятность лучевого излечения которой была бы минимальной.

Показанием к консервативному лечению двусторонних ретинобластом является наличие в каждом глазу опухолей в стадии Т1, Т2, T3a,b N0M0. При стадии Т3с в одном из пораженных глаз или клинически определенном экстрабульбарном росте опухоли на пер­вом этапе необходима энуклеация наиболее пораженного глаза (Б. М. Белкина, 1993).

Эффективность лучевого лечения оценивается спустя 4 недели после его завершения. При этом различают два типа регрессии ретинобластомы: первый тип — опухоль в виде «прессованного Творо­га» с включением кальцинатов и второй — бластома в виде «рыбьего мяса», которая аваскулярна, гомогенна с атрофическим пигментом в основании (Kingston et al., 1992). Знание различных форм регрес­сии опухоли имеет большое значение для офтальмологического на­блюдения за ребенком.

Поздние осложнения после облучения проявляются, в основ­ном, развитием катаракты, приблизительно через 18 месяцев, сморщиванием век и сухостью глазного яблока. Последнее затрудняет использование контактных линз после удаления катаракты.

Оперативное лечение

Удаление глаза производится при наличии ретинобластомы, поражающей зрительный нерв, при экстрасклеральном ее распро­странении, при опухоли, занимающей более половины площади сетчатки, а также при наличии осложнений, развившихся в результате роста бластомы — вторичной глаукомы, вторичного увеита, гемофтальма, полной утраты зрения. И, наконец, энуклеация показана при неудачах консервативного лечения. Это операционное вмеша­тельство технически довольно сложно, особенно у очень маленьких детей. При его выполнении необходимо удаление как можно боль­шей части зрительного нерва. При патогистологическом изучении удаленных тканей особое внимание уделяется определению нали­чия опухолевого поражения зрительного нерва, его протяженности, вовлечения в опухолевый процесс решетчатой пластинки и ради­кальности выполненной резекции. Это определяется тем, что все эти факторы оказывают влияние на послеоперационное лечение.

Кроме того, необходимо иметь данные о наличии опухолевых клеток в субарахноидальном пространстве или в паренхиме нерва, о степени инвазии хориоидальной оболочки. Прорастание последней более чем на половину ее толщины несет повышенный риск гемато­генного метастазирования и возможность опухолевого поражения зрительного нерва (Rootman et al., 1978).

Химиотерапия

Роль адъювантной терапии больных ретинобластомой с исполь­зованием противоопухолевых лекарственных препаратов до настоя­щего времени остается спорной. Wolffet al. (1981), проанализировав данные кооперативных исследований, проведенных в США, пока­зали, что адъювантная химиотерапия детей с односторонней опухо­лью не улучшает результатов оперативного или консервативного лечения. Однако авторы полагают, что необходимо выделять группу детей, имеющих риск отдаленного метастазирования, так как имен­но в этой группе был отмечен положительный эффект противоопу­холевой лекарственной терапии. В эту группу можно отнести боль­ных, у которых бластома поражает зрительный нерв протяженно­стью менее 5 см, и опухоль полностью удаляется при энуклеации (Rubin et al., 1985); у которых имеется значительная инвазия хорио­идальной оболочки и поражение решетчатой пластинки (Melartney et al., 1988); у которых разрез при операции прошел по опухолевой ткани, инфильтрирующей зрительный нерв (Kopelman et al., 1987).

Роль химиотерапии при экстраокулярном росте ретинобласто­мы не обсуждается, и это связано с недостатком данных об эффек­тивности отдельных лекарственных препаратов. И все же в некото­рых сообщениях имеются указания о хорошем терапевтическом дей­ствии циклофосфамида. Положительная реакция опухоли была от­мечена при его применении у 4% больных (Lonsdate et al., 1968). Ragab et al. (1975) наблюдали 6 детей с ретинобластомой, лечивших­ся доксорубицином (адриамицином). У одного ребенка была достигнута полная регрессия опухоли, а у четырех реакции ее на препа­рат не было. Pratt et al. (1985) отметили хороший эффект у детей, получавших лечение циклофосфамидом и ифосфамидом. Они же показали, что наибольший эффект наблюдается при комбинации таких препаратов, как циклофосфамид и винкристин. Kingston et al. (1987) получили ремиссию у детей с экстраокулярным ростом опу­холи при использовании полихимиотерапии, содержащей платину.

Противоопухолевое лекарственное лечение играет определен­ную роль при терапии детей с рецидивными новообразованиями (Goble et al., 1990), а также при наличии интракраниального рас­пространения опухоли. Она может иметь значение при начальном лечении ретинобластомы в стадии Т4 с экстрабульбарным ростом (Б. М. Белкина, 1993).

Kingston et al. (1992) предлагают руководствоваться следующи­ми показаниями к применению химиотерапии (табл. 45).

Таблица 45

Показания к химиотерапии больных ретинобластомой (Kingston et al., 1992).

1.	Экстраокулярное заболевание: а) рецидив в орбите; б) отдаленные метастазы; в) эктопическая интракраниальная ретинобластома
2.	Большие ретинобластомы с выраженной инвазией хориоидальной оболочки и распространением ее за решетчатую пластинку и нали­чием опухолевых тканей в области разреза зрительного нерва при энуклеации
3.	Как дополнительное лечение в спасении глаза после неполной рег­рессии опухоли, полученной в результате проведения лучевой тера­пии
4.	Первоначальная терапия перед облучением детей с местно-распространенной двусторонней ретинобластомой

 

Обычно используют следующую комбинацию препаратов:

винкристин 0,05 мг/кг внутривенно в 1, 8, 15, 22 и 29 дни;

циклофосфан 15 мг/кг внутривенно в 2, 9, 16, 23 и 30 дни. При проведении поддерживающих курсов лекарственного ле­чения препараты вводят в 1, 8, 15 дни (винкристин) и 2, 9, 1б-й дни (циклофосфан). Интервал между курсами составляет 4 недели в пер­вые 6 месяцев, в последующие 6 месяцев — 6—8 недель и до 12 недель в третьем полугодии. Длительность лечения до 1,5 лет.

Кроме указанных препаратов при ретинобластоме применяют ифосфамид, вепезид, платидиам, тиофосфамид, метотрексат, эмбихин и триэтиленмеламин (А. М. Гарин с соавт., 1992).

При двусторонних ретинобластомах в схемы полихимиотера­пии рекомендуют вводить адриамицин. Б. М. Белкина (1992) пред­лагает использовать его при всех формах ретинобластомы в следую­щей схеме:

винкристин 0,05 мг/кг внутривенно в 1, 8, 15, 22 и 29 дни курса;

циклофосфан 15 мг/кг внутривенно в 1, 8, 15, 22 и 29 дни курса;

адриамицин 30 мг/м² внутривенно в 8 и 22 дни.

Прогноз

Трехлетняя продолжительность жизни для детей с ретинобла­стомой в Великобритании составляет около 90% (Sanders et af., 1988).

По данным НИИ ДО ОН Ц РАМН, пять лет прожило с одно­сторонним процессом после консервативного и оперативного лече­ния 82% и 93% больных, а при двустороннем — 83% и 84%, соответ­ственно. По мнению Kingston et al (1992), которое мы также поддер­живаем, детей с односторонней ретинобластомой, переживших 5 лет после установления диагноза можно считать выздоровевшими. Это положение не относится к детям с двусторонней ретинобластомой, которые могут умирать в более отдаленные сроки от эктопических интракраниальных ретинобластом (24%) и вторых опухолей (22%).

Анализ литературных и собственных данных показывает, что боль­ные с ретинобластомой как с одно-, так и с двусторонней локализаци­ей умирают, в основном, от отдаленных метастазов (в 97% случаев при первой форме опухоли и в 50% — при второй). Плохие результаты лечения наблюдаются у детей с наличием опухолевых клеток на месте разреза зрительного нерва, выполняемого при энуклеации и при нали­чии значительной инвазии хориоидальной оболочки (Stannard et al., 1979; 1985). Многофакторный анализ, выполненный Kingston et al. (1992) при изучении данных о 330 детях, показал, что последний фактор име­ет отрицательное прогностическое значение только при наличии зна­чительной инвазии зрительного нерва. Было показано, что 5 лет пере­живают только 31% детей, у которых опухоль распространяется за ре­шетчатую пластинку и с выраженной инвазией хориоидальной обо­лочки и 25% — при сочетании последнего фактора с наличием опухо­левых элементов по линии разреза зрительного нерва.

Прогноз относительно сохранения зрения во многом зависит от размера и локализации ретинобластомы в глазном яблоке. Опу­холь, поражающая макулу, всегда ведет к снижению остроты цен­трального зрения, а это всегда является причиной ухудшения зре­ния (Eybert et al., 1978).

Осложнения лечения

Риск развития катаракты зависит как от дозы излучения, так и от техники проведения облучения. У детей, получивших 40 Гр на весь глаз, значительное помутнение хрусталика обычно развивается через 18—24 месяца после окончания курса лучевого лечения.

Радиационное поражение слезных желез может привести к сни­жению или к полному прекращению секреции слезной жидкости, что делает глаз уязвимым для множества внешних воздействий, ко­торые приводят к грубым, подчас необратимым изменениям в пе­реднем отделе глазного яблока — развитию ксероза (высыхание, дис­трофия, помутнение, распад) и потере зрения, так как слезные и бокаловидные железы, расположенные в конъюнктиве, не обеспе­чивают непрерывное и достаточное увлажнение и удаление флоры, инородных тел. При этом нарушается питание роговицы.

Правильное проведение облучения с защитой хрусталика и пе­редних отделов глаза позволяет во многих случаях успешно преду­предить как развитие катаракты, так и синдрома «сухого глаза». Так, по данным НИИ ДО ОНЦ РАМН, лучевая катаракта развилась только в 19% случаев. Среднее время возникновения лучевой катаракты было 42,5 месяца. Только в 13,2% всех катаракт потребовали опера­тивного вмешательства (экстракция катаракты в связи с ее полным созреванием). Во всех остальных случаях она имела стационарное течение, практически не прогрессировала и существенно не влияла на зрительные функции при нецентральной ее локализации на сет­чатке (Б.М. Белкина, 1993).

Повреждение кровеносных сосудов сетчатки является весьма серь­езным осложнением, но оно встречается только в глазных яблоках, подвергшихся повторному облучению по поводу рецидива опухоли. Имеется мнение, что проведение химиотерапии вместе с лучевым лечением ведет к повышению риска радиационных повреждений глаза (Chan, Shukovsky, 1976). Может наблюдаться нарушение роста костей орбиты как после энуклеации, так и после лучевой терапии. Это мо­жет привести к асимметрии орбит (Osbome et al., 1974).