Принципы лечения больных рабдомиосаркомой

Многоаспектная терапия детей, больных рабдомиосаркомой, включает хирургические, лекарственные и лучевые методы лечения. Оптимальное время их применения и объем их выполнения опреде­ляется локализацией первичной опухоли, распространенностью за­болевания, гистологическим строением и возможными поздними осложнениями терапии.

Хирургическое лечение

У детей с рабдомиосаркомой при хирургическом лечении не следует стремиться к крайнему радикализму при удалении опухоли. Следует помнить, что полное удаление первичного новообразова­ния должно предприниматься только тогда, когда есть уверенность, что оно не приведет к значительным косметическим и функцио­нальным нарушениям, т. е. калечащим. При невозможности выпол­нения сохранной операции она должна ограничиваться частичным удалением опухоли или биопсией. При этом оставшаяся часть ново­образования и пораженные метастазами лимфатические узлы долж­ны быть отмечены рентгеновскими клипсами, которые помогают при выборе объема послеоперационного облучения. После проведе­ния химиолучевого лечения в этих ситуациях возможно повторное оперативное вмешательство.

Для морфологической верификации диагноза обязательно вы­полняется аспирационная или эксцизионная биопсия. Первая по­могает установить злокачественный характер новообразования, но редко позволяет определить подтип саркомы, а полученный при этом объем тканей недостаточен для проведения дополнительных биоло­гических методов исследования. Поэтому предпочтение отдается второму виду биопсии. Иногда при выполнении биопсии опухоль полностью удаляется, особенно когда хирург не подозревает ее зло­качественного характера и операцию нельзя считать радикальной, т. к. всегда имеется опасность оставления микроскопических остат­ков опухоли. Выполненное срочное исследование удаленных тканей помогает в некоторых случаях решить вопрос о повторной эксцизии, если она выполнима.

Как уже указывалось, целью первичного оперативного вмеша­тельства является радикальное некалечащее удаление опухоли.

Калечащими операциями являются те, при которых остаются большие косметические и функциональные дефекты. К ним отно­сятся следующие: экзентерация орбиты, тотальная цистэктомия или вагинэктомия, пневмонэктомия, экстерпация прямой кишки, ампу­тация конечности или широкое иссечение ее тканей с большими нарушениями функции. Сохранные операции — это лобэктомия легкого, частичная резекция кишки или печени, нефрэктомия, час­тичная резекция мочевого пузыря, удаление одного яичка или яич­ника, ампутация пальца. Простое иссечение опухоли может оцени­ваться как радикальное вмешательство, если при микроскопическом исследовании по краям разреза не находят злокачественных клеток.

В настоящее время продолжает обсуждаться вопрос в отноше­нии возможности первоначального сохранного удаления опухоли, возможно с микроскопическими ее остатками. Ряд исследователей полагает, что если имеется возможность иссечения новообразова­ния с минимальными функциональными нарушениями даже в пре­делах тканей, имеющих микроскопические его остатки, то необхо­димо это сделать.

При этом предполагается успешное послеоперационное облу­чение этих остатков. Другие рассматривают в этой ситуации воз­можность использования химиотерапии с целью уменьшения раз­мера новообразования и выполнения после этого повторной опера­ции в пределах здоровых тканей.

Первоначальное оперативное вмешательство при саркомах, рас­положенных в орбите, параменингеальной области и некоторых отде­лах головы и шеи в большинстве случаев ограничивается биопсией. С целью сохранения мочевого пузыря при опухолях его и простаты, пер­воначально выполняется цистоскопия с биопсией. И наоборот, при паратестикулярных саркомах почти всегда вначале выполняется пахо­вая орхидофуникулэктомия. Полагают, что при этих опухолях необхо­димо избегать трансмошоночной биопсии из-за возможности мошо­ночной дессиминации. Радикальная некалечащая эксцизия выполня­ется при большинстве рабдомиосарком конечностей у туловища.

Выбор между эксцизией и биопсией тазовых, ретроперитонеальных и интраторакальных опухолей, проводимый во время опера­тивного вмешательства, в основном, зависит от опыта хирурга. Од­нако довольно часто при этих локализациях сарком операция огра­ничивается биопсией.

Важным тактическим аспектом при первичном оперативном вме­шательстве является решение о необходимости удаления регионарных лимфатических узлов. Carli et al. (1992) считают, что при саркомах ко­нечностей эта процедура должна выполняться как в случае первичной эксцизии опухоли, так и в случае производства биопсии. При других локализациях новообразований общепринятым считается, что удале­ние регионарного лимфатического барьера необходимо выполнять толь­ко одномоментно с радикальным иссечением первичной опухоли. При паратестикулярных саркомах ряд исследователей предлагает обязательно выполнять лапаротомию для удаления парааортальных (регионарных) лимфатических узлов. Однако другие, мнение которых мы поддержи­ваем, считают, что это оперативное вмешательство необходимо прово­дить при наличии клинических, лабораторных и инструментальных данных об их метастатическом поражении.

Решая вопрос об оперативном вмешательстве на регионарных лимфатических узлах надо помнить, что их удаление — процедура, прежде всего, диагностическая, а не терапевтическая. Радикальное уда­ление лимфатических узлов может привести к значительным функ­циональным нарушениям. Однако если имеются достоверные данные о наличии метастазов в узлах, то хирург должен вместе с удалением первичной опухоли провести максимально возможное их иссечение.

Повторные оперативные вмешательства выполняются, в сред­нем, через 16 недель после начальных операций, закончившихся уда­лением опухоли или биопсией и завершения успешного химиолучевого лечения, дающего надежду на радикальное удаление опухоли. Показанием к их осуществлению являются локализация рабдомиосаркомы и эффект от консервативной терапии. При этом можно от­метить, что результаты оценки этого лечения, проверенные методами клинического и лучевого обследования, включающими компьютерную и ультразвуковую томографию могут не совпадать с данными морфологической диагностики, полученными после микроскопиче­ского исследования тканей, удаленных во время повторной опера­ции. При рабдомиосаркоме III группы у 12% больных из тех, у кото­рых после клинического и лучевого исследования была зарегистри­рована полная регрессия после первичной нерадикальной операции с последующей химиолучевой терапией, после повторного оператив­ного вмешательства была найдена остаточная опухоль; у 46% боль­ных с диагностированной ранее частичной регрессией опухоли, по­сле аналогичной операции опухолевых элементов не было найдено (т. е. была получена полная регрессия саркомы). Наиболее неожи­данный результат был отмечен у больных III клинической группы, у которых не было признаков уменьшения первичной опухоли. Так, из них у 30% пациентов после морфологического изучения удаленных тканей не было найдено злокачественных клеток, а еще у 43% уда­лось выполнить радикальное удаление опухоли (Carii et al., 1992).

Guglielmi, Cecchetto (1990) сообщили, что из 10 детей с полной регрессией саркомы трое были повторно прооперированы, и у всех первоначальная оценка эффективности консервативного лечения оказалась точной.

13 больных из 21 с частичной регрессией опухоли подверглись повторному оперативному вмешательству, и у 2-х из них призна­ков заболевания не было обнаружено, а у 8-ми остаточное образо­вание было радикально удалено. Аналогичная операция была про­ведена у 4-х из 11 больных без признаков уменьшения опухоли. При этом, у 3-х из них удалось провести радикальное иссечение остаточной саркомы.

Приведенные данные подчеркивают важность проведения по­вторных операций в тех случаях, когда клинически и инструмен­тально не отмечается реакции опухоли на консервативное лечение (химиолучевую терапию).

Заключая, хотелось бы подчеркнуть некоторые положения, свя­занные с повторным оперативным вмешательством. Целью выпол­нения последнего после окончания неоадъювантной химиотерапии является возможность исключения из плана лечения лучевого воз­действия на больного ребенка. Лучевая терапия может не прово­диться, когда при гистологическом исследовании оперативно уда­ленных тканей признаков опухоли не находят или имеются объек­тивные данные о радикальном удалении остаточной опухоли с ис­пользованием органосохранной операции. При этом обязательно, если возможно, удаление регионарных лимфатических узлов, на которых ранее операция не выполнялась.

При полной клинической резорбции опухоли повторная опе­рация после химиотерапии носит скорее диагностический характер, и она может быть рекомендована только при поверхностно распо­ложенных новообразованиях и когда она технически выполнима без заметных функциональных нарушений. Во всех остальных случаях возможно дополнительное проведение лучевой терапии.

Больным, у которых после начальной лекарственной противо­опухолевой терапии новообразования остаются неудалимыми, про­водят новый курс химиолечения в комбинации с лучевой терапией и предпринимается повторное оперативное вмешательство с целью полного удаления рабдомиосаркомы и использованием даже кале­чащих операций.

Лучевая терапия

Совершенствование лучевой терапии, связанное, прежде всего, с улучшением технических средств для подготовки к лучевому лече­нию и для облучения, позволяет подводить высокие дозы к опухоли (60—65 Гр) с использованием широких полей. При этом местное излечение рабдомиосаркомы может быть получено в 90% случаев, но с довольно выраженными изменениями нормальных тканей в отдаленные сроки наблюдения. Рост знаний о клинических и био­логических особенностях рабдомиосаркомы у детей позволил пере­смотреть ряд тактических вопросов ее лечения и, в частности, опре­делить новые подходы к использованию ионизирующих излучений. Так, в результате многолетних рандомизированных исследований (IPS-1) было получено, что у больных I группы добавление к после­операционной химиотерапии облучения не ведет к улучшению ре­зультатов лечения. Однако в более поздних исследованиях (IPS-2) установили, что у аналогичных больных, имеющих неблагоприят­ные морфологические формы опухоли и/или локализацию их на ко­нечностях, число местных рецидивов значительно выше у пациен­тов, получивших после операции только химиотерапию. Аналогич­ные результаты были получены в Германии (CWS-81) — 5 лет без рецидива наблюдалось 60% больных после химиолучевого лечения и только 12% — после химиотерапии (Treuner et al., 1989).

В настоящее время большинство онкологов предпочитает ис­пользовать лучевую терапию у больных I группы только у детей с неблагоприятной гистологической формой рабдомиосаркомы и/или ее локализацией на конечностях и в мочеполовой области.

Больные с параменингеальными бластомами имели значитель­но худшие показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, у которых они располагались в других зонах головы и шеи (Carli et al., 1992). Причиной неудач лечения у 35% больных были инвазия опухоли в ткани центральной нервной системы, от которой они погибли.

Введение в схему лечения этих больных облучения всего голов­ного мозга позволило повысить число детей, переживших 5 лет с 45% до 65%. При этом было обнаружено, что у 42% больных с рецидивом опухолевая доза была ниже 40 Гр, а у 58% пациентов объем облуче­ния был недостаточен по размерам. Tefft et al. (1981) установили, что опухолевые дозы ниже 40 Гр у детей в возрасте 6 лет и старше, или при новообразовании диаметром 5 см и выше оказывают малое влия­ние на предупреждение местного рецидива. Эти данные показали большую значимость при лечении этих больных величины подводи­мой дозы и адекватного объема мишени (Raney et al., 1987).

В случаях облучения опухолей параменингеальной области объем облучаемых тканей определяют в зависимости от степени их рас­пространенности :

- если рабдомиосаркома не имеет признаков внутричерепного роста, то облучается первичная опухоль и 3—5 см прилежащих нор­мальных тканей;

— если имеются данные, свидетельствующие об интракраниальном распространении опухоли, то вначале облучают весь голов­ной мозг, затем только первичную опухоль.

Доза излучения, рассчитанная на центральную сагиттальную плос­кость доводится до 30—35 Гр, а на опухоль до 50—55 Гр. При выборе указанных доз исходят из принятого положения о том, что доза ио­низирующего излучения приблизительно в 40 Гр может стерилизо­вать опухолевые клетки в зоне их микроскопического распростране­ния, а дозы 50 Гр и более необходимы для излечения больших оста­точных новообразований или новообразований, расположенных в параменингеальной зоне и распространяющихся на костные ткани.

Анализ собственных и данных других авторов показывает, что рациональной очаговой дозой излучения при рабдомиосаркоме яв­ляется доза 40—60 Гр, подводимая за 4—6 недель разовой очаговой дозой 1,8—2 Гр 5 раз в неделю. При послеоперационном облучении, проводимом по поводу наличия микроскопических остатков опухо­ли по линии резекции саркомы, суммарная очаговая доза может быть ограничена 45—50 Гр, а при облучении неоперабельных новообразо­ваний она может достигать 55—60 Гр.

В ситуациях, когда необходимо проведение пред- и послеопе­рационного облучения (рис. 46), а она возникает при нерадикаль­ном удалении местно-распространенных рабдомиосарком, суммар­ная доза должна быть равной 50—60 Гр. При этом она рассчитывает­ся с учетом величины дозы, подведенной до операции с введением поправки на перерыв между окончанием дооперационного лучевого воздействия и началом послеоперационного облучения.

Однако необходимо отметить, что указанные дозы всегда несут высокую вероятность поздних лучевых повреждений нормальных тка­ней.

Рис. 46. Схема облучения рабдомиосаркомы нижней конеч­ности: а) предоперационное облучение; б) послеопераци­онное облучение.

В последующие годы для снижения побочного неблагоприят­ного действия ионизирующих излучений на нормальные ткани ре­бенка особое внимание уделялось использованию нетрадиционных методов облучения и, в частности, гиперфракционированию (Г. В. Голдобенко с соавт., 1990), при котором суточная доза подразделя­ется на несколько фракций с интервалом 4—6 часов. Основанием, на котором базируется указанная методика, являются данные о раз­ной скорости репарации лучевого повреждения опухоли и нормаль­ных тканей. Полагают, что перерыв в 6 часов достаточен для полной репарации клеток нормальной ткани и недостаточен для клеток опу­холи. В экспериментальном исследовании, проведенном на кроль­чатах, было отмечено, что при использовании гиперфракциониро­вания имеется заметное снижение отрицательного воздействия из­лучения на рост эпифиза, что обусловлено процессами восстановле­ния радиационных повреждений растущей ткани в течение интер­вала 4—6 часов между дозными фракциями (Eifel, 1988). Эти данные очень важны для клинической практики, так как одним из наиболее часто встречающихся лучевых повреждений у детей является нару­шение роста костей.

В текущем клиническом исследовании IRS-IV идет излучение методики гиперфракционирования, при которой доза 59,4 Гр под­водится за 54 фракции по 1,1 Гр два раза в день. Полагают, что эффективность местного излечения опухоли повысится на 10% при аналогичных поздних лучевых эффектах по сравнению со стандарт­ной схемой облучения (50,4 Гр, 28 фракций по 1.8 Гр).

Mandell et al. (1988) использовали гиперфракционное облуче­ние у 12 детей с большой остаточной рабдомиосаркомой. Лучевое лечение проводилось дважды в день по 1,5 Гр до суммарной дозы 54 Гр за два курса (30 и 24 Гр) с перерывом между курсами 4 неде­ли, чередуя с химиотерапией. 83% больных наблюдается 2 года без признаков местного рецидива и лучевых поздних изменений.

Treuner et al. (1991) применяли лучевую терапию одновременно с противоопухолевым лекарственным лечением детей с рабдомио­саркомой (CWS-86). Облучение осуществлялось дважды в день по 1,6 Гр с интервалом 4—6 часов. Суммарная очаговая доза 32 Гр под­водилась у больных со значительной регрессией новообразования после химиотерапии (более чем на 2/3) и доза 54 Гр — у больных с незначительным уменьшением опухоли после лекарственного лече­ния. При этом после дозы 32 Гр следовал перерыв в 9 дней. Авторы полагают, что, несмотря на небольшие сроки наблюдения, облуче­ние больных в дозе 32 Гр необходимо даже у пациентов с хорошей реакцией опухоли на химиотерапию.

Аналогичная схема облучения была использована в работе италь­янских исследователей (RMS-88).

Больные после оперативного лечения, у которых были микро­скопические данные о нерадикальности иссечения опухоли или па­циенты, у которых было значительное уменьшение объема саркомы после химиотерапии, получили дозу излучения 40 Гр за 2,5 недели. Если же у больных была большая остаточная опухоль, доза увеличи­валась до 54 Гр (14,4 Гр подводились непосредственно на опухоль — «буст» через 10 дней перерыва) с последующим циклом противоопу­холевой химиотерапии. Отмечена хорошая переносимость указан­ной схемы лечения.

С 1987 года с целью оптимизации режимов гиперфракциони­рования при лучевом лечении больших остаточных рабдомиосарком была разработана специальная математическая модель, учитываю­щая особенности кинетики радиобиологических процессов у детей (Г. В. Голдобенко с соавт., 1989). В результате была предложена следующая схема фракционирования очаговой дозы (табл. 36).

Таблица 36

Схема временного распределения опухолевой дозы при облучении рабдомиосарком у детей.

Дни недели	Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр)
	1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя	5 неделя
1	1,0	1,5+0,8	1,5+1,5	1,0+1,0+1,0	1,0+1,0+1,0
2	1,0	0,8+0,8	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8
3	1,0	1,0+1,0	1,2+1,2	1,2+1,2	1,2+1,2
4 5	0,8+0,8* 0,8+0,8	1,0+1,0 1,2+1,2	1,2+1,2 1,2+1,2	1,0+1,0+0,8 1,0+1,0+0,8	1,2+1,2 1,2+1,2+1,2

 

Примечание: * интервал между фракциями 4 часа.

Из табл. 36 видно, что суммарная очаговая доза 6 Гр, подведен­ная в течение 1-й недели, увеличивается до 14 Гр (т. е. удваивается) в конце курса. Такое решение оптимизационной задачи основыва­ется на известных радиобиологических предпосылках — небольшие начальные дозы излучения способствуют снятию сопутствующего перифокального воспаления, следовательно, улучшению кровоснаб­жения опухоли и ее оксигенации. По мере повышения радиочувст­вительности опухоли и увеличения доли делящихся клеток (в конце курса лечения) необходимо повышение недельной очаговой дозы. Для сохранения нормальных растущих тканей ребенка предусматривалось использование гиперфракционирования. В течение 2-х лет эта схема была использована у 23 детей с местнораспространенной рабдомиосаркомой. В процессе лечения у 70% больных к концу 2-й и началу 3-й Недели развивалась местная лучевая реакция в виде гиперемии кожных покровов и/или слизистой оболочки полости рта и носоглотки. Затем, несмотря на продолжение лечения, степень ее выраженности не нарастала, но к концу курса облучения у 20% де­тей с опухолями, локализованными в области головы и шеи, разви­вался островковый эпителиит, который купировался в течение пер­вых 3-х недель после окончания лечения.

При оценке скорости резорбции опухоли необходимо отметить, что к концу 3-й недели лучевого лечения (30 Гр) объем саркомы у всех больных уменьшился на 50—75%, при обычном фракциониро­вании (1,8—2 Гр 5 раз в неделю) аналогичную степень регрессии опухоли наблюдали только при суммарной очаговой дозе 40 Гр. К концу курса облучения у 60% детей новообразования либо регресси­ровало полностью, либо более чем на 75% первоначального объема. У больных, прослеженных в сроки от 6 до 18 месяцев, клинических признаков поздних лучевых повреждений нормальных тканей мы не наблюдали.

Методика облучения рабдомиосарком определяется локализа­цией новообразования с учетом того, что эти опухоли склонны к местному инфильтративному росту. Даже если создается впечатле­ние, что рабдомиосаркома ограничена псевдокапсулой, нельзя быть уверенным в том, что она не распространяется далеко за ее пределы. Поэтому Tefft et. al. (1988) в поиске рационального объема мишени провели изучение частоты местного излечения опухоли в зависимо­сти от ее величины. Было убедительно показано, что результаты лечения одинаковы у больных при облучении всей пораженной мышцы и при облучении только «ложа» опухоли или остаточной опухоли с включением прилежащих тканей в пределах 4—5 см. Бес­спорным является то, что при выборе объема облучения необходи­мо отталкиваться от границ саркомы, которые определялись до про­ведения химиотерапии.

Однако возможно исходить и из границ опухоли, которые оп­ределяются после окончания химиотерапии, если она после этого полностью удалена (что подтверждается обязательным гистологиче­ским исследованием).

При опухоли, расположенной в зоне мягких тканей конечно­сти, облучение проводится с 2-х или 3-х полей на гамма-терапевти­ческих установках типа «РОКУС», «АГАТ» или на линейных уско­рителях с использованием тормозного излучения энергии 5—10 МэВ. При этом опухоль полностью входит в зону 80—90%-й дозной кривой. У маленьких детей с небольшими новообразованиями возможно использование одного входного поля, особенно при исполь­зовании быстрых электронов, генерируемых ускорителями элементар­ных частиц. Когда опухоль локализуется на туловище, при дистанци­онной гамма-терапии можно использовать два входных поля, располо­женных под углом друг к другу с клиновидными фильтрами (угол ме­жду центральными лучами 110°, угол клина 45°). Возможно применение однопольного облучения электронами с энергией, выби­раемой в зависимости от глубины залегания опухоли.

Облучение опухолей орбиты требует особой тщательности из-за возможности переоблучения таких жизненно важных органов, как головной мозг, глазное яблоко и др. Поэтому при данной ло­кализации, применяя гамма-терапию, широко используют различ­ные формирующие устройства (коллиматоры, клиновидные фильтры и др.). Можно использовать два входных поля, расположенных под углом в 90°. Для формирования равномерного дозного поля с рез­ким спадом дозы по его краям нами применялись специальные коллиматоры. Они представляют собой сменные свинцовые ци­линдры высотой 165 и 195 мм с внешним диаметром 85 мм и внут­ренним 20 и 30 мм, что подходит к размеру диаметра входных по­лей соответственно, 28 и 40 мм при расстоянии от источника излу­чения до внешнего края коллиматора 53 см. При этом удается умень­шить расстояние от 90% до 20%-ной изодозы с 16 мм при работе без коллиматора до 6 мм — с коллиматором, т. е. сократить шири­ну полутени. Анализ лучевых нагрузок на хрусталик, здоровый глаз, головной мозг показал, что они снижаются на 80% при использо­вании коллиматоров по сравнению с методикой обычного двух­польного облучения.

При опухолях больших размеров облучение лучше осуществ­лять с помощью клиновидных фильтров под углом 45°. В этом слу­чае два входных поля располагаются под углом 80—90° друг к другу. В послеоперационном периоде возможно облучение с одного пе­реднего поля (после удаления глаза вместе с опухолью) (рис. 50).

Rasek (1980) рекомендует облучать рабдомиосаркомы орбиты, используя тормозное излучение энергией 4 или 6 МэВ, с двух полей (переднего и бокового). Для снижения лучевой нагрузки на роговую оболочку и конъюнктиву при облучении с переднего поля, глаз дол­жен быть открытым (этот же прием мы рекомендуем использовать при дистанционном гамма-облучении). При этом 2/3 очаговой дозы подводятся спереди и 1/3 — с бокового поля.

Мы имеем опыт облучения больных с опухолью орбиты элек­тронным пучком, генерируемым линейным ускорителем. Быстрые электроны дают возможность создания выгодного дозного распре­деления, при котором вся опухоль вписывается в 80—90%-ную изодозную кривую с минимальной нагрузкой на прилегающие нормаль­ные ткани. Наиболее часто использовались быстрые электроны с энергией 9, 15 и 19 МэВ, обычно облучение проводилось с одного переднего поля, а при местнораспространенных опухолях — с 2-х полей, расположенных под углом 90°. При этом практически в зону облучения не попадают здоровый глаз и головной мозг.

Рабдомиосаркома носоглотки, как все параменингеальные опу­холи, имеет склонность к распространению в полость черепа с по­ражением мозговых оболочек. Этот факт необходимо учитывать при дозном планировании облучения этих новообразований. При дис­танционной гамма-терапии определенное преимущество имеет ме­тодика трехпольного облучения (с двух боковых и одного передне­го). При облучении с переднего поля по его краям для защиты глаз помещаются свинцовые блоки. При облучении с боковых противо­лежащих полей рекомендуется использовать клиновидные фильтры с углом 60°. При этом первичная опухоль и необходимый объем нормальных тканей вписываются с пределах 90%-ной кривой.

При рабдомиосаркоме мочевого пузыря можно использовать два встречных поля. При этом удается создать условия для хорошей и простой защиты тазобедренных суставов при помощи защитных свин­цовых блоков.

Хотелось бы также отметить, что при некоторых локализациях новообразований необходимо использовать методы контактного об­лучения. К ним можно отнести саркомы мочеполового тракта, забрюшинного пространства, конечностей и туловища. Наш опыт и опыт ряда зарубежных авторов показал, что использование этого метода облучения позволяет достичь высокой частоты местного из­лечения опухолей с минимальным облучением прилегающих нор­мальных тканей (Flamaut et al., 1979; Goffinet et al., 1981 и др.). При этом для детей рекомендуется использовать источники излучения с низкой мощностью дозы (Gerbaulet et al., 1988). Currant et al. (1988) провели внутритканевую терапию у 12 больных мягкотканными сар­комами в возрасте 4—7 лет. Из них у 8 детей она была компонентом их начального лечения и у 4-х использовалась по поводу рецидива болезни. Опухоль располагалась у 6 больных в области головы и шеи, у 4-х — в зоне малого таза, у 1 — на конечности и у 1 — ретроперитонеально. В кчестве радиоактивных источников приме­нялись ирридий-192, йод-125 и калифорний-252. Из 8 больных, ко­торым внутритканевое облучение проводили по поводу первичной опухоли, 7 имели стойкое местное излечение, б из них прожили без рецидива заболевания в среднем 5,8 года. Серьезных отдаленных изменений нормальных тканей у них не было отмечено.

Как правило, «профилактическое» облучение регионарных лимфа­тических узлов проводить не рекомендуется. Вопрос об их облучении решается положительно только при наличии клинических, лучевых или гистологических данных об их метастатическом поражении (это касает­ся и рабдомиосарком, расположенных в паратестикулярной зоне).

Химиотерапия

Рабдомиосаркома относится к химиочувствительным новооб­разованиям. Отмечена высокая ее чувствительность к ряду химиопрепаратов, таких как винкристин (59%), циклофосфамид (54%), адриамицин (31%), актиномицин-Д (24%) и DTIC (11%) (Green, Jaffe, 1978). Позднее была отмечена чувствительность этих опухолей к другим препаратам: цисплатине (Ваши et al., 1981), этопозиду (Schniall, 1982), ифосфамиду (Stuart-Harris et al., 1982), высокодозному метотрексату (Bode, 1986) и мелфалану (Horowitz et al., 1988). В последние годы наиболее широко используются комбинации двух, трех и четырех лекарственных препаратов .

Maurer et al. (1988, 1991) отметили 30% полных клинических ремиссий заболевания после 6—8 недельной полихимиотерапии, про­веденной по схеме VAC + адриамицин.

Ряд авторов рекомендуют после выполнения первичной тера­пии системную полихимиотерапию по схеме VACA, которая повто­ряется в I—Ill клинических группах. У больных IV группы и детей, у которых первый курс оказался малоэффективным, циклофосфамид заменяют на цис-платин (120 мг/м² 3-й день 1-й и 7-й недели).

В дальнейшем противоопухолевая лекарственная терапия у боль­ных I и IIА клинических групп состоит из 6 перемежающихся курсов

Таблица 37 Схемы полихимиотерапии больных рабдомиосаркомой.

Препараты	Дозы
Винкристин Актиномицин -Д	VA 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг)
Винкристин Актиномицин-Д	или 1,5 мг/кв. м/неделя х 6 недель 0,015 мг/кг/день х 5 дней
Винкристин Адриамицин Циклофосфамид	VADRC 2 мг/кв. м 30 мг/кв. м/день х 2 дня 10 мг/кг/день х 3 дня
Винкристин Адриамицин Циклофосфамид Актиномицин-Д	VACA 1,5 мг/кв. м/неделя 30 мг/кв. м/день х 2 дня 1200 мг/кв. м/день 0,5 мг/кв. м/день х 3 дня
Винкристин Актиномицин-Д	PulseVAC 1,5 мг/кв. м (тах — 2 Mr) 0,015 мг/кг/день х 5 дней
Актиномицин-Д Циклофосфамид	или 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 250 мг/кв. м/день х 5—7 дней

 

по схеме VA с 3-х недельными интервалами. У детей IIB и III группы проводятся два цикла по схеме VACA, а затем 6 циклов по схеме VAC.

В IV клинической группе адриамицин заменяется на этопозид (150 мг/м² 1-3 дни 1-й и 7-й недели третьего цикла схемы VACA). Лечение длится 36 недель для больных I и НА групп и 56 недель для больных групп IIB, III и IV.

Позднее были предложены новые схемы полихимиотерапии (Carli et aL, 1992) (табл. 38).

Была отмечена высокая эффективность схем полихимиотерапии, содержащих ифосфамид (полная регрессия или уменьшение объема опухоли на 2/3 была у 71% детей). Далее была найдена зависимость эффекта лечения от дозы этого препарата. Так, после предопераци­онной полихимиотерапии по схеме VA1A, в которой доза ифосфамида достигла 10 г/м², значительная или полная регрессия опухоли на­блюдалась в 83% случаев; если доза этого препарата была 6 г/м², аналогичный эффект был в 68% (Carii et aL, 1991). Otten et al. (1989) доложили о высоком числе полных регрессий сарком после противо­опухолевой лекарственной терапии по схеме IVA (59% в течение года).

 

Таблица 38 Схемы полихимиотерапин больных рабдомиосаркомой.

Препараты	Дозы
IVА
Ифосфамид Винкристин Актиномицин-Д	3,0 г/кв. м/день х 2 дня 1,5 мг/кв. м (max — 2 мг) 0,9 мг/кв. м х 2 дня
или
Ифосфамид Винкристин Актиномицин-Д	3,0 г/кв. м/день х 3 дня 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг)
VA1A
Ифосфамид Винкристин Актиномицин-Д	2,0 г/кв. м/день х 5 дней 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг)

 

Интратекальная химиотерапия, включающая метотрексат или комбинацию последнего с цитозин-арабинозидом и гидрокортизоном, использовалась Maurer et al. (1991) вместе с облучением голов­ного мозга у больных с поражением менингеальных оболочек, при­знаками разрушения костей основания черепа, с параличом череп­ных нервов и интракраниальной инвазией опухоли. Однако значи­мость такой химиотерапии еще не ясна.

В последних сообщениях обсуждаются проблемы повышения интенсивности полихимиотерапии путем увеличения доз противоопу­холевых препаратов (De Vita, 1986). При этом полагают следующее:

— совместное использование большого числа эффективных про­тивоопухолевых препаратов и преодоление лекарственной резистентности;

— использование химиотерапевтических схем, включающих пре­параты в высоких дозах.

Основываясь на этих концепциях, лекарственное лечение, как первоначальный этап мультимодальной терапии, применяется с це­лью достижения максимального эффекта для снижения роли дру­гих более агрессивных методов местного лечения опухоли (умень­шение объема операции, отказ от лучевой терапии). Так, напри­мер, в исследовании SIOP (МММ-89) рекомендуется продолжать начальную химиотерапию до тех пор, пока на нее имеется реакция опухоли. Оперативное вмешательство или лучевая терапия прово­дятся только у больных с неполной регрессией рабдомиосаркомы после химиотерапии. Однако из этого правила исключаются больные с опухолями параменингеальной области, у которых облуче­ние обязательно проводится на 40-й день после лекарственной те­рапии и в возрасте 3-х лет и старше.

В общем, почти все исследователи считают, что интенсивная химиотерапия (IVA или VAIA) должна проводиться до достижения возможности выполнения органосохранной операции. Некоторые из них полагают, что лучевое лечение (проводимое с использовани­ем гиперфракционирования) должно проводиться у всех больных, если у них не было отмечено полной регрессии рабдомиосаркомы после 6-недельной первичной химиотерапии. Облучение обычно рекомендуют начинать на 7-й неделе в дозах, величина которых за­висит от степени регрессии опухоли после лекарственной терапии. Другие онкологи предлагают обязательно после первичной химио­терапии проводить повторное оперативное вмешательство на 9-й неделе после ее завершения с целью радикального удаления оста­точной опухоли или гистологического подтверждения полного ме­стного излечения опухоли. В последних случаях облучение не про­водится, и этим больным продолжают только противоопухолевое лекарственное лечение. У всех детей химиотерапия дополняется об­лучением, которое сейчас проводится с использованием методики гиперфракционирования. Оно начинается с 11-й недели после окон­чания лечения. И здесь величина дозы излучения выбирается в за­висимости от эффективности химиотерапии (Carli et al., 1992).

В исследовании IPS-111 использовали комбинацию из 7 химиопрепаратов (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид, адриамицин, цис-платин, этопозид (вепезид), имидазол-карбоксимид (ДТУС). Ионизирующее излучение применялось у всех больных, кроме пациентов I клинической группы с благоприятной гистоло­гией (Maurer et al., 1989). В план лечения также включались повтор­ные оперативные вмешательства для определения эффективности лечения и радикального удаления остаточной опухоли. Весь курс лечения длился в пределах 1—2 лет в зависимости от клинической группы и морфологического строения саркомы.

Для примера можно привести основную схему плана лечения больных рабдомиосаркомой, предложенную в программе SIOP (ММТ-89).

Необходимо привести некоторые общие рекомендации по ле­чению больных детей с рабдомиосаркомой некоторых локализаций.

Орбита. При опухолях этой локализации оперативное вмешатель­ство обычно ограничивается биопсией. Удаление регионарных лимфа­тических узлов обычно не производится. Основным методом лечения является химиолучевая терапия. Особое внимание необходимо уделять предупреждению поздних повреждений, связанных с лечением.

Параменмнгеальная область головы и шеи. Первичное оператив­ное вмешательство заканчивается биопсией (только в некоторых случаях возможна эксцизия опухоли при повторной операции). Лучевое лечение начинается после окончания 6—10-недельной начальной хи­миотерапии. Облучение головного мозга показано у больных с при­знаками интракраниального роста рабдомиосаркомы. В других случа­ях в зону облучения включают основание черепа и весь объем опухо­ли с 2-3 см прилежащих нормальных тканей. Полагают, что облуче­ние необходимо проводить у детей в возрасте старше 3-х лет. У детей младше предпочтение отдается более интенсивной химиотерапии.

Мочевой пузырь — простата. При планировании лечения боль­ных рабдомиосаркомой этой локализации максимальные усилия долж­ны быть направлены на сокращение опухоли мочевого пузыря и умень­шение объема и дозы излучения при лучевом лечении. Степень рег­рессии первичной опухоли на начальную химиотерапию (обычно че­рез 6 недель) определяет план последующего лечения. Дети, у кото­рых достигнута морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли после химиотерапии (+ сохранная операция), в дальнейшем получают только лекарственную противоопухолевую терапию.

Облучение небольших объемов мишени, лучше с использова­нием контактных методов, показано при наличии остаточной опу­холи, определяемой либо после микроскопического исследования тканей, либо макроскопически при цистоскопии. Необходима, по-видимому, максимально возможная протяженность химиотерапии, пока она оказывает положительный эффект, а если такой не наблю­дается, возможен переход ко второй линии лекарственного лечения до выполнения калечащей операции.

Паратестикулярная область. Опухоли данной локализации име­ют очень благоприятный прогноз. Первоначально у больных вы­полняется паховая орхидофуниколэктомия. Удаление регионарных лимфатических узлов производится только тогда, когда имеются сомнительные данные лучевой диагностики об их метастатическом поражении. У больных с первичным диагнозом поражение регио­нарных узлов хирургическое их удаление выполняется после хи­миотерапии для определения показаний к лучевому лечению.

Результаты лечения

Адекватно проведенное лечение позволяет достигать полного местного излечения опухоли у 80—83% больных рабдомиосаркомой. При этом более 5 лет живут 70% детей без признаков рецидива — 63%. Наилучшие результаты получены при лечении больных I и ПА клинических групп (86% живы в течение 5 лет). Более низкая про­должительность жизни регистрируется среди больных рабдомиосар­комой, имеющей метастазы в регионарные лимфатические узлы (3 года прожило 54% детей). Наихудший прогноз заболевания у боль­ных с IV клиническое стадией.

Продолжительность жизни больных в зависимости от локали­зации опухоли представлена в табл. 39.

 

Таблица 39

Число больных, живущих после мультимодального лечения в зависимости от локализации рабдомиосаркомы.

Локализация	Кооперированные исследования
	IRS-II		SIOP-75		SIOP-84		CWS-81		ICS-75		ИТОГО
	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%	n	%
Голова — шея	44	88	48	49	37	63	10	75	10	63	149	68
Орбита	36	91	32	81	25	95	10	91	20	100	129	92
Параменинге-альная зона	61	65	54	33	33	58	30	56	22	47	200	52
Мочеполовой тракт — мочевой пу­зырь/простата	45	67	35	54	23	81	19	70	10	75	132	70
Мочеполовой тракт — без мочевого пу­зыря/простаты	54	94	40	88	43	85	22	95	17	100	176	93
Конечности	63	68	28	46	32	69	22	37	20	67	165	57
Другие	96	57	44	36	57	45	22	77	31	28	250	49

 

Примечания: n — число больных;

IRS-II — интергруппа по изучению рабдомиосаркомы (II исследование);

SIOP-75 — Международное общество детской онколо­гии (исследование-75);

SIOP-84 — Международное общество детской онколо­гии (исследование-84);

CWS-81 — немецкое кооперативное изучение мягко-тканных сарком-81;

ICS-75 — итальянское кооперативное исследование рабдомиосарком-75.

Продолжительность жизни больных рабдомиосаркомой в зави­симости от стадии заболевания представлена с табл. 40.

Таблица 40

Пятилетняя продолжительность жизни больных рабдомиосаркомой (в %) в зависимости от стадии.

Исследование	Клинические группы
	I	II	III
IRS-1	83	70	52
IRS-2	82	78	64
IRS-79	83	68	55
		TNM-стадия
	I	II	III
SIOP-84	83	65	37