22. Дәрілердің қан плазмасы белоктарымен байланысуы. Маңызы. Дәрілердің организмде жиналуы.

Дәрінің майда корға жиналуы срекше кызыгушылыктуындатады, себебі оларда липофилдік косылыстар (мысалы, наркозга арналған кейбір дәрілік заттар) іркілуі мүмкін.

Әдетте дэрілік заттар кайтымды байланыс нәтижесінде корға жиналады. Олардың тіндік корда болу үлаісі ыгының шегі кең болады. Осылайша, кейбір сульфаниламидтер (сульфадиметоксин жэне баскалар) сарысу белоктарымен тұракты косылыс түзеді, олардың әсерніц өте ұзактыгы жартылай осыган байланысты. Ауыр мсталл иондары ағзада отс ұзак уакыт бойы іркіледі.

Әдетте дэрінің таралуы олардың багытталган эсерін сипаттамайтынын есксрген жөн. Соңғысы, оларга тіндердің сезімталдығы, яғни олардың эсер арнайылылығын анықтайтын биологиялықсубстраттарга дэрілік заттардьщ туыстығы тәуелді болады.

Клиникалык фармакологияда көріиетін таралукәлемі' -УА параметрі жиірек қолданылады. Ол зат таралатын сұйыктықтың болжамды келемін (ағзаның сарысуында жэне баска сұйықтык орталарында заттың концентрациясының бірдейлігі, шартгы кабылданады) көрсетеді.

\/г] ₌ дәрінік агзадагы яшшы молшер

д әрінін кан сарысчъгндағы кониемтраииясы

'Агылшын тіліндегі элсбиеттерде бұл параметр «аррагепі хоіите о/сіізігіЬиііот — У_л- «Корінстін» (аррагепі) деген создіагзаііы женііідет\' үшін бірдей кеністік рстінде корсетуге байланысты қолдаиылады (бір камсралы модель; опе-сотрагітепі тосіеі).

Таралу колемі заттың қан сарысуында болатын болігі (фракциясы) жөнінде түсінік береді. Тіндік тоскауылдар арқылы онай өтетін жэне кеңінен таралатын (сарысуда, интерстициалдык сұйыктыктарда, жасуша ішілік сұйыктықтарда¹) липофилдік қосылыстар үшін Усі өте жогары манызьг тэн. Егер дәрілік зат негізінен канда айналып жүрсе Усі елшемі төмен болады. Берілген параметр дэріні рационалды мөлшерлеу үшін, сонымен катар элиминация жылдамдыгының константасын (озгермейтін, тұракты) (К_еІіт) жзне дәрінің «жартылай өмір сүруін» (і_]/2) анықтау ушін маңызды.

23. Дәрілердің биотрансформациясы. Маңызы. Дәрілердің биохимиялық өзгерістерінің түрлері.

Ағзада көптеген дэрілік заттар биотрансформацияға ұшырайды. Гидрофилдігі өтежоғары иондалган косылыстар негізінен өзгермеген түрде бөлінеді. Лилофилдік заттардың ішінде негізгі белігі ағзада химиялык реакцияларга туспейтін ннгаляцияға арналган наркоздыкзаттардан басқасы. Олар капдай түрде енгізілген болса, екпемен солай шыгады. Дорілік заттардың биотрансформациясына көптеген ферменттер катысады, олардың ішінде бауырдың (эндоплазмалык торда болады) микросомалдық ферменттеріне маңызды рөл тиісті. Олар агза үшін богде липофилді косылыстардың (эртүрлі құрылысты) метаболизмін шакырып, оларды кебірек гидрофилдіге айналдырады. Олардын субстрагтық арнайылылыгы жоқ. Әрбір жерде орналаскан (бауыр, ішек жэне басқа тіндер, сонымен катар сарысу) микросомалдык емес ферменттердің де, осіресе гидрофилді заттардыңбиотрансформациясында айтарлыктай маңызы бар.

Дэрілік препараттардың өзгеріске ұшырауының негіз-гі2түрінбөледі:1)метаболиггіктрансформаішя және2)конъюгация.

Метаболиттік трансформация — бул тотығу, тотыксыздану жэне гидролиз нәтижесінде дэрілік заттың озгеруі. Осылайша имизия, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин препараттары тотыгуға ұшырайды. Тотыгу көбіне аралас әсер етстін микросомадлык оксидазаның арқасында НАДФ-тың, оттегінің жэне цитохром Р-450 катысуымен жүреді. Тотыксыздануға жекелеген дэрілік заттар (хлоралгидрат, нитразепам, левомицетин жоне баскалар) ү_шырайды. Ъцл нитро- мен азоредуктаза және басқа ферменттердің эсер етуімен журеді. Күрделі эфирлер (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, ацетилсалицил кышқылы) жэне амидтер (новокаинамид) эстераза,

карбоксилэстераза, амидаза, фосфатаза және баскалардын әсер етуімен гидролизге ұшырайды.

Конъюгация - бул дэрілік затка немесе оньщ метаболиттеріне, біркатар химиялыктоптардың немесе эндогенді молекулалардын қосылуыменжүретін биосиптездік үрдіс. Осылайша, мысалы, заттардың метилденуі (гистамин, катехоламиндер) немесе олардың ацетилденуі (сульфаниламидтер), глюкурон қышкылымен (морфин, оксазепам), сульфаттармен (левомицетин, фенол), глутатионмен (парацетамол) және т.б. өзара эсерлесуі жүреді.

Конъюгация үрдісіне көптеген ферменттер: глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза, трансацилаза, метилтрансфераза, глутатионил-8-трансфераза және баскалар катысады.

Конъюгация затгың өзгеріске у_шырау ының жалғыз жолы болуы мүмкін немесе ол болып кеткен метаболиттіктрансформацияның соңынан жүреді.

Метаболиттік трансформация жэне конъюгация кезінде заттар полярлығы көбірек, тагы суда ерігіштігі көбірек метаболиттер мен конъюгаттарга айналады. Бүл олардың эрі қарай химиялық өзгеріске ұшырауына қолайлы жағдай жасайды, егер ол қажет болса, сонымен қатар олардың ағзадан шығуына океледі. Бүйрек аркьшы гидрофидді косылыстар шығатьшы бслгілі, онда бүйрек өзекшелерінде липофилді заттардың көп белігі кері (реабсорбция) сіңуге ұшырайды.

Метаболиттік трансформация және конъюгация нәтижесінде дәрілік затіар, эдетге озінің биологиялық белсенділігін жояды. Сонымен, бұл үрдісгф дэрінің эсер ету уакыты кезінде шектеледі. Микросомалдык ферменттер бслсенділігінің төмендеуімен жүретін бауыр патологиясы кезінде, бірқатар дэрілік заттардың эсер ету ұзактыгы артады. Микросомалдық та (левомицетин, бутадион), микросомалдық емес те (холинэстеразага карсы чаттар, МАО ингибиторлары жэне басқалар) эртүрлі ферменттердің иигибиторлары да белгілі. Олар осы ферменттермен инактивацияланатын ирепараттардың әсеріи ұзартады. Сонымен бірге микросомалдык ферменттер синтезінің жылдамдыгын жоғарылататын (индукциялайтьш) косылыстар (мысалы, фенобарбитал) бар.

Жеке жағдайларда, агзада дэрілік заттардың химиялык өзгсрістерге ушырауынан, түзілетін косылыстардың белсенділігінің жоғарылауына (имизиіі < дезипрамин), улылығы жоғарьшауына (фенацетин < фенетидин), .тсер сипатының өзгеруіие (антидепрессант ипразидтін метаболиттерінің бірі тубсркулезге карсы белсенділігі бар изониазид болып табылады), сонымен қатар бір белсенді косылыстын басқасына айналуына экелуі мүмкін (кодсиннің кейбір бөлігі морфингеайналады).