75.Транквилизаторлардың қолдану көрсеткіштері. Кері әсерлері. Дәріге тәуелділіктің даму мүмкіншілігі.

76.Күндізгі транквилизаторлар. Қолдану көрсеткіштері. Кері әсерлері.

Бұл заттардын негізгі эсерлері анксиолитикалык (транквилизаторлық) болып табылады. Ол ішкі кернеудіңтомендеуімсн, мазасыздыктың, үрейдің, корқыныштың жойылуымен байкалады. Сонымен катар көптеген анксиолитиктер тыныштандьфғьгш әсер көрсетеді. Анксиолитиктер негізінен невротикалык жэне невроз тәрізді (реактивті) жағдайларда қолданылады.

Препараттардың көбісі (амизилден баскасы) вегетативті иннерваішяга эсер етпейді; анксиолитиктер экстрапирамидалык бұзылыстар шакырмайды. Анксиолитиктер препаратгары келесі топтарга бөлінеді:

1. Бензодиазепинрецепторпарының агонистері (диазепам, феназепам жэне т.б.)

2. Серотонин рецепторларының агонистері (буспирон)

3. Әсерлері зртүрлі заттар (амгоил және т.б.)

Заттардың бірінші топтары кеңінен қолданылады. Химиялык қүрылымдары бойынша бұл заттар бензодиазепин туындыларына жатады.

Бензодиазепиндік аиксиолитиктер әсерлерінін ұзактыгы бойынша болінеді. Бұл кезде негізгі препаратгың да, сондай-ақ оның апада пайда болган белсенді метаболиттерінің де жалпы ұзақтыгы ескеріледі.

Келесі топтарға бөлінеді:

1. Әсері ұзақ (Х_т =24 - 48 сағ)

Феназепам Диазепам (сибазон, седуксеп, валиум)

Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)

2. Әсерінің ұзақтығы орташа Ц_ха =6 - 24 саг)

Н о з е п а м (оксазепам, тазепам) Лоразепам Алпразолам

3. Әсері кыска (і_1/2 < 6 саг)

Мидазолам (дормикум) Бензодиазепиндік препараттарга келесі эсерлер тән: •анксиолитикалық

• тыныштандырғыш

• ұйыктатқы ш

• бұлшыкеттерді босаңсытатын

• тырысуга карсы

• амнестиялық

Келтірілген бензодиазепиндер айқын анксиолитикалык және тыныштандыргыш касиет көрсетеді. Эмоционалдык кернеулерді тежей отырып, олар сондай-ақ ұйкының дамуына ықпал жасайды. Бұл препараттардың психотропты эсерін олардың лимбиялық жүйеге эсерімен байланыстырады. Сонымен, бензодиазепиндер гипоталамус жэне бас миының ретикулярлы формациясына қараганда гиппокамп нейрондарының белсенділігін кенеттен көп дәрежеде төмендететіні анықталған. Олар лимбиялык жуйеде, сондай-ақ гипоталамуста импульстік кейінгі әсерлерді басады. Ми баганасының белсендендіруші ретикулярлы формациясына тежегіш әсерінің біршама маңызы бар болар, өйткені бензодиазепиндер ретикулярлы формацияны тітіркендіруде жауап ретінде пайда болатын ЭЭГ белсендендіруінің реакциясын басады.

Бензодиазепиндердің әсер механгамі ГАМҚ_А-рецепторларымен тыгыз іишіанысқан бензодиазепиндік рецепторлардың агонистері болуына (иііпанысты. Бснзодиазепиндік рецспторларды ынталандьфғанда ГАМҚ_А-|н-цепторларынын аллостериялык ынталануы байкалады. Сондыктан (нпюдиазепиндердің өздеріне ұксас рецепторлармен байланысы ГАМҚ-миметикалық әсерлермен жүреді. Бұл кезде еніп жатқан С1' салдарынан СГ іиіі шарыиа арналған өзекшелерінін ашылу жиілігі жогарьшайды. Мембрананың і иперполяризациясы жэне нейроналды белсенділікгіңтежелуі байкалады.

Барыншатиімдіанксиолитиктердіңбірі-феназепам болыптабылады. ()ш.іңанксиолитикалыкжэнеұйыктаткьішкасиеттері диазепамнан басым.

Бензодиазегтиндер айкын анксиолитикалык эсеріне және минималды нсмесе мулде болмайгын тыныштандыргыш-гипноздыккасиеттеріне карай Оолінеді. Мұндай препараттарды кейде "күндізгі анксиолитиктер" деп белгілейді. Олардың қатарына мезапам (рудотель) жатады.

Бензодиазепиндер миорелаксация шакырады, себебі жұлындык іюлисинаптикалық рефлекстер тежеледі және олардың супраспиналды рсттелуі бұзылады (мұндай заттар орталык миорелаксанттардың катарына жатады). Бензодиазепиндердің тырысуга карсы белсенділігі бар. Жоғары молшерде амнезия шакыруы мүмкін. ОЖЖ-не тежегіш әсер керсететін наркотикалык касиеті бар заттардың әсерлерін шамадан тыс күшейтеді. Олар негетативті иннсрвацияга эсер етпейді (олардың М-холиноблокаторлық, ганггшоблокаторлык жэне адреноблокаторлык касиетгері жоқ). Әдеттегі емдік мөлшерлерде артериялық кысымды езгертпейді.

Бензодиазепиндер липофилді қосылыстар болғандыктан іематоэнцефалды жэне баска да тосқауылдардан жеңіл өтеді. Ас корыту жолдарынан, эсіресе он екі елі ішектен жаксы сіңеді. Бэрінен бұрын жылдам - диазепам, баяуырақ - нозепам абсорбиияланады; аралық жағдайды алпразолам, мидазолам алады.

Бензодиазепиндер агзада биотрансформацияга түседі. Кейбір метаболиттер айкын жэне ұзак анксиолитикалық касиет керсетеді. Мысал рстінде кан сары суында мөлшерінің 50% төмендеуі (і_І/2) 40-200 сағ аралығында жүретін хлордиазепоксид пен диазепамның метаболиті Ы-дезметилдиазепам (нордиазепам) болуы мүмкін.

Бензодиазепиндердің жэне олардың метаболиттерінің кебісі қан сары суының белоктарымен байланысады (70 - 90%). Сонымен катар липофшщілігіне байланысты бірталай препараттар май тіндеріңце шогырланады.

Метаболиттер, конъюгаттар (глюкуронидтер) және өзгермеген түріндегі препараттардың біршамасы негізінен бүйрек аркылы, жартылай ішек аркылы шығады.

Бензодиазепиндерді науқастар жаксы көтереді. Дегенмен, оларды колданганда жанама эсерлер байкалуы мүмкін: ұйқышылдық, қозгалыс реакцияларының баяулауы, есте сақтау кабілетінің бұзылуы, элсіздік, диплопия, бастың ауыруы, лоқсу, менструалдық циклдын бұзылуы, жыныстық потснцияның төмендеуі, терілік себілулер. Бензодиазепиндерді ұзақ қолданғанда (6 ай) бейімделу дамиды, тіпті дэріге тәуедділік тууы мүмкін (психикалық жэне физикалық). Токтату синдромы барбитураттарға дамыған физикалык тэуелділікке караганда жеңілірек жүреді.

Бензодиазепиндердің арнайы антагонистерінің бірі -флумазенил болып табылады. Ол бензодиазегтшщік рецепторларды тежейді жэне кептеген бензодиазепиндік анксиолитиктердің орталық эсерлерінің айкындыгын толығымен жояды немесе төмендетеді.

Әдетте флумазенил бензодиазепиндердің эсерлерінің катдықтарын жою үшін (мысалы, оларды хирургиялык практикада немесе диагностикалық процедураларда колданғанда), сондай-ақ мелшерден тыс енгізгенде немесе жедел улануларда колданылады. Флумазенилдың бауырлык энцефалопатияда тиімді эсері жайлы мэліметтер бар, бірак бұл элі де терең зерттеулерді талап егеді.

Препаратты эдетте көк тамырга енгізеді, өйткені ішке енгізгенде оның бірталай бөлігі бауырлык тоскауылдан бірінші рет өткенде метаболизмге түседі. Флумазенил кыска уакыт әсер етеді - 30-60 мин, сондыктан қажстті жағдайларда оны кайталап енгізеді.

Серотониндік рецепторлардың агонистеріне (жартылай) б у с п и-р о н жатады. Химиялык кұрылымы бойынша ол азаспиродекандион болып табылады. Бас миынын серотониндік рецепторларының 5-НТ_]д туріне жоғары аффинитеті бар. Қолда бар мэліметтер бойынша соңғысы соматодендриттік ауторецепторларға жатады. Олардың ынталануы тігіс ядросы нейрондарының белсенділігінің төмендеуіне жэие серотониннін синтезі мен оның бөлініп шыгуының азаюына әкелетін аутоингибиторлык әсерімен журеді. Сонымен катар, буспирон дофаминдік рецеіггорлармен байланысады. Бензодиазепиндік рецепторлармен байланыспайды, ГАМҚ-миметикалык касиеті жок. Жеткілікті айкын анксиолитикалық белсенділігі бар (сибазонға ұксас). Қолданғанда оның эсері баяу дамиды (1-2 апта шамасында). Препараттың тыныштандыргыш, тырысуға карсы жэне бұлшык еттерді босаңсытатын қасиеті жок. Мэліметтер бойынша буспиронда бейімделу жэне дэріге тәуелділік шақыру кабілеттілігі аз байқалады.

Асқазан-ішек жолдарынан жақсы сіңеді, бірақ бірталай бөлігі бауырда ыдырап кетеді (биожеткіліктігі шамамсн 4% тең). Буспирон айтарлыктай дэрежеде (95%) кан сары суының белоктарымен байланысады. Буспирон Молшерінің кан сары суында 50% төмеңдеуі 4-8 сағ аралыгында жүреді. Ііауырда белсенді метаболизмге түседі (90% жоғары); метаболиттер бүйрек іірқылы шығады.

Науқастар препаратты жақсы көтереді. Жанама эсерлерінен кейде нервоздык, бастың айналуы, парестезия, локсу, диарея байқалуы мумкін.

Әсерлері әртүрлі анксиолитиктер тобына химияіық қурылымы және лсер механизмі бойынша өзгешеленетін заттар жатады.

Қарастырылган топтардан дифенипметан туындысы амизилдыц (бенактизин) айтарлықтай аыырмашылыгы бар. Ол орталық холиноблокаторлар тобына жатады. Олардың тыныштандыргыш әсері белгілі дярежеде бас миының ретикулярлы формациясының М-холинорецепторларын тежеуіне байланысты болар. Бұл жаплы амизшдың М-халинамиметиктермен шақырылган ЭЭГ белсенділігінің реакциясын жою мүмкіндігірастапды. ЭЭГмәлшеттері бойынша амизш синхронизациялаушы цасиет көрсетеді: жогары валътты баяу тербелістер байщчады.

Амизил наркотикалыц эсері бар заттардың жэне опиоидты анальгетиктердің әсерін күшейтеді. Тырысуга қарсы белсенділігі бар. Жөтел рефлексін басады.

Амизилга, содай-ац шеткі М-холиноблокаторлық қасиет тэн (орталыц М-холинорецепторларга әсеріне цараганда аз байқалады). Осыған байланысты ол тегіс булшьщ еттердіц түшлуін азайтады. Көз ңарашыгын кеңейтеді, бездердің секрециясын төмендетеді. Сонымен цатар амизилдың анестезиялыц және гистамипге қарсы қасиеттері бар.

Аиизип ішектен жщсы сіцеді. Біриеше сшат бойы әсер етеді. Зәрмеи шыгады.

Жанама ясерлері негізінен оныц М-холиноблокаторлық цасиетіне байланысты (ауыз қуысыныц цүргауы, тахжардия, коз царашыгыиың кеңеюі және т.б.). Препаратты глаукомада цояданува болмайды.

Анксиолитиктерге, сондап-ақ триоксазин, оксилидин (бензоклидин гидрохлориді) және бірқатар препараттар жатады.

Анксиолитикалыц қасиеттер /$-блокаторларда да табылган.

Бүл топтын прспараттарын нсгізінен невроздарда жэне невроз тэрізді жағдайларда колданады. Оларды хирургиялык кірісулер жүргізер алдындағы премедикаиияларда тагайындайды. Олар ұйқысыздыкта кеңінен колданылады. Бензодиазепиндер эпилепсиялык статуста (кек тамырга енгізеді), каңқа бұлшықеттсрінің гипертонусымсн жүретін неврологиялык бұзылыстарда тиімді. Қызметі ерекше көңіл бөлуді жэне жылдам реакцияларды талап ететін наукастарға (мысалы, көлік жүргізушілеріне) бензодиазепиндерді амбулаториялык түрде тағайыидауға болмайды.

Жаңа препараттарды іздестіру 5р түрлі медиаторлық жүйелерге ықпал жасайтын таңдамалы эсер ететін және мүмкіндігінше жанама эсерлері жок

анксиолитиктерге бағытталган. Бұл жерде холецистокининнің антагонистеріне, серотониңдік рецепторларьшың әр түрлі тип тармагына жэне серотонинергиялык жүйенің басқа да звеноларына эсер ететін заттар, амик қышқылдарын және т.б. коздыратын рецепторлармен байланысатын заттар біраз кызыгушылык тудырады.

77.Антидепрессанттар. Жалпы сипаттамасы. жіктелуі. Әсер ету механизмі. ОЖЖ-дегі адренергиялық, серотонинергиялық және дофаминергиялық үрдістерге ықпалы. Негізгі фармакологиялық әсерлері. Қолданылуы. Кері әсерлері.

Антидепрессанттар¹ деп депрессияны емдеуде колданылатын затгарды атайды. Олар келссі топтар түрінде берілуі мүмкін:

I. Моноаминдердіц нейрояалды үсталуын тежентін заттар

1. Серотонш меи норадреналиннің нейронанды ұсталуын тежейтін, әсері таңдамалы емес заттар

Имизин Амитриптилин

2. Әсері таңдамсшы заттар

А. Серотониннің нейроналды үсталуын тежейтін заттар

Флуоксетин Б. Норадреналиннің нейронапды үсталуын тежейтін заттар

Мапротилин

II. Моноаминоксидазанын (МАО) тежегіштері

1. Әсері таңдамачы емес заттар (МАО-А жэне МАО-В тежегіштері)

Ниаламид Трансамин

2. Әсері тсщдамалы заттар (МАО-А тежегіштері)

Моклобемид

Медициналыкпракгикадакеңқолданылуорнын ушциклды анти-депрессанттар болып табылатын бірінші топтың дәрілік заттары алады. Олар серотониннің де, норадреналиннің де кері нейроналды ұсталуын тежейтін таңдамаіы емвс антидепрессстттарга жатады. Олардың өкілдерінің бірі -и м и з и н (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Оның аздаған тыныштандырғыш эсермен үйлесетін айкын антидепрессивті касиеті бар. Сонымен катар, белгілі жагдайларда психостимуляторлык компоненті де байхалады (кейде біраз козулар, эйфория байқалады, ұйқысыздык болуы мүмкін).

Имизиннің әсер механгоміне байланысты біркатар болжамдар айтылады. Қабылданган сенімді жорамалдардың бірі олардың депрессияга карсы әсерін серотонин мен норадреналиннің нейроналды ұсталуын тежейтін қабілетімен байланыстырады¹. Бұл рецепторлардың аймагында медиаторлардың үлкен концентрациясының жиналуына жэне олардың эсерінің күшеюіне экеледі. Атап айтқанда лимбиялық жуйеге (миндаль тәрізді дене) серотониннің тежегіш ыкпалын күшейту имизиннің депрессияға қарсы әсерінін негізгі механизмдерінің бірі болуы мүмкін.

Препарат, сондай-ақ пресинаптикалык а₂-адренорецепторларды (норадреналиннің босап шығуьтн жоғарылатады), серотониндік (5-НТ_)Аш) және гистаминдік рецепторларды тежейді.

Имизиннің орталык әсерімен катар, бірталай шеткі М-холиноблокаторлык (атропин тэрізді), а,-адрсноблокаторлық, паііаверин тэрізді жэне айқын гистаминге карсы қасиеттері бар.

Имизин асказан-ішек жоддарынан жақсы сіңеді. Айтарлыісгай дәрежедс бауырда метаболизмге түседі. Оның метаболиттерінің бірі — дезметилимипраминнің (дезипрамин) депрессияға карсы айкын әсері бар және оны медициналық практикада қолданады. Метаболиттер, конъюгаттар және өзгермеген түрінде көбіне бүйрек (40% 1 -ші тэулікте), жартылай ішек аркылы шығады.

Имизинді депрессияда колданганда емдік әсері 2-3 аптадан кейін басталады. Жанама эсерлері көбінесе имизиннің атропин тәрізді касиетіне (ауыз куысының ку-рғау ы, аккомодацияның бүзылуы, тахикардия, іштің қатуы, зәрдің бөлінуінің киындауы) байланысты. Жүрек-тамыр жүйесі жагьшан да бұзылыстар байкалады. Имизин емдік мөлшерде артериялык қысымды т^мендете алады. Осылай, оның эсерінен кейде ортостатикалык гипотензия байкалады. Үлкен мөлшерлерде тахикардия, аритмия шақыруы мүмкін.

Психикалык қызмет жағьшан жағымсыз бұзылыстар дамуы мүмкін. Бұл шамадан тыс тыныштандырғыш әсер немесе керісінше қозу, галлюцинациялар, ұйкысыздық болуы мүмкін. Имизинді кабылдаганда бастың ауьфуы, дірілдеу, терілік аллергиялык реакциялар, сарғыштану, сирек лейкопения мен агранулоцитоз байқалуы мүмкін. Препарат, сондай-ак дене массасының жоғарылауына ыкпал жасайды.

Имизинді глаукомада, куык асты безінін. гапертрофиясьша байланысты зэрдің болінуінің б^зылуында қолдануға болмайды. Оны тандамалы емес МАО тежегіштерімен жұптастыруға болмайды, ейткені бұл кезде уытты әсерлер дамиды. Егер осы екі антидепрессанттарды кезекпен тагайындайтын болса, М АО тежегішін кабылдауды токтатқаішан кейінгі аралык 1,5-2 аптадан кем болмауы керек.

Имизингеұксаспрепараткломипрамин (анафранил). Серотониннің кері ұсталуына айқын әсер етеді.

Амитриптилин (триптизол) құрылымы жағынан имизинге ұқсас. Амитриптилиннің жэне имизиннің фармакодинамикасы мен фармакокинетикасы бірдей. Амитриптилиннің депрессияға қарсы белсенділігімен катар психоседативті қасиеті анқын байкалады. Оның ынталандырғыш эсері жоқ (11.1 тарауды қара). Сонымен катар оның М-холиноблокаторлық жэнс гистаминге карсы касиеті имизинге қарағанда басым. Амитриптилин белсенділігі жоғары антидепрессиялык затгарға жатады. Оның емдік әсері 10-14 күннен кейін байқалады.

Үшжүйелік антидепрессанттарга, сондай-ак а з а ф е н (пипофезинум) жатады. Оның депрессияға қарсы белсенділігі орташа және тыныштандырғыш әсер көрсетеді. Келтірілген антидепрессанттардан М-холиноблокаторлык қасиетіиін болмауы сиякты жетістіктерімен өзгешеленеді. Азафен күрделілігі жеңіл жэне орташа депрессияларда колданылады. Препаратты наукас жақсы көтереді. Жанама эсерлері кейбір жағдайларда гана байкалады, сондыктан азофен егде жастағы наукастарға жиі ұсынылады. Оны ішке тағайындайды.

Қарастьфылган препараттар серотонин мен норадреналиннің нейроналды ұсталуына тандамалы емес эсер етеді. Сонымен қатар тандамалы эсер ететін препараттар шыгарылды. Осылай, серотониннің нейроналды усталуын таңдашы тежейтін ңосылыстар синтезделді. Осы препараттардың бірі флуоксетин (прозак, фрамекс). Химиялық қурылымы бойынша ол феноксипропиламинге жатады. Үшжүйелік антидепрессанттарға ұксас депрессияға қарсы жоғары белсевділігі бар. Әсері біртіндеп дамиды (1-4 апта ішінде). Үшжүйелік антидепрессанттардан айырмашылығы - оның тыныштандырғыш әсері мүлде жоқ, әдетте біраз психостимуляторлык касиеті