112. Бета-лактамды антибиотиктер. Әсер ету механизмдері. Кері әсерлері. Қолданылуы.

. ҚҰРЫЛЫСЫНДА Р-ЛАКТАМДЫ САҚИНАСЫ БАР БАСҚА ДА АНТИБИОТИКТЕР

Карбапенемдер

Бұл топка белсенділігі өте жогары жартылай синтетикалык әсер спектрі кең антибиотик - имипенем жатады. Ол Зігеріотусез саііеуа өндіретін тиенамицин туындысы болып табылады. Көптеген анаэробты және аэробты бактерияларда тиімді. Жасуша кабыргасының синтезін тежейді және осыган орай бактерицидтік әсер көрсетеді. Р-лактамазага тұракгы, бірак бүйрек өзекшелерінің проксималды бөлігіндегі дегидропептидаза-1-мен бұзылыска ұшырайды. Соңгысы несепте препарат концентрациясыныңтөмен болуымен түсіндіріледі. Имипенемнің осы кемшілігін токгату үшін целастатин деп аталатын дегидропептидаза-1 тежегіші синтезделген болатын. Қазіргі кезде имипенемді целастатинмен коса колданады. Осындай жұптастырылган препараттардың бірі - т и е н а м (примаксин). Оны көк тамырга 6 саг аралыкпен енгізеді. Имипенем асказан-ішек жолдарынан сіңбейді. Жанама эсерлерінен локсу, кұсу, тырысу, аллергиялык реакциялар болуы мүмкін.

Карбапенемтобынамеропенем (меронем)антибиотигідежатады. Ол имипенемнен дигидропептидазаға жогары тұракгылыгымен ерекшеленеді, сондыктан оны осы ферментгің тежегішімен қосып колдануды кажет етпейді. Көптеген (3-лактамазаларға тұракты. Микробқа карсы әсер механизмі, сипаты мен спектрі бойынша имипенемге ұксас. і_|/2~ 1,5 саг. 2% жуығы қаннын сарысу белогымен байланысады. Тіндік тоскауылдар арқылы жаксы өтеді. Бауырда метаболизмге ұшырайды. Негізінен бүйрек аркылы (~ 98%) шыгады. Әр жерде орналаскан ауыр инфекцияларда: пневмонияда, перитонитте, менингитте, сепсисте колданылады. Сонымен қатар препаратты созылмалы бактериялык бронхиттердің ершуінде, зәр шығару жолдарының, терінің және т.б. асқынбаган инфекцияларында тағайындалады. 8 немесе 12 сағ сайын бұлшық етке және көк тамырға енгізеді.

Жанама әсерлерінен аллергиялык реакциялар, енгізген жерде тігіркендіргіш әсерлер, диспепсиялык құбылыстар, лейкопенияның кайтымды бұзылыстары, бастың ауыруы, дисбактериоз болуы мүмкін.

Монобактамдар

Бұл топқа СһготоЬасіегіит міаіасеит дақылынан бөлінген азтреонам препаратыжатады.КіеЬзіеііа,Рзеисһтопш,БеггаЧатоптарына жататын, бірқатар грамтеріс бактериялармен өндірілетін [3-лактамазада тұрақты. Ол грамоң бактерияларға және анаэробтарга әсер етпейді. Жасуша қабыргасының синтезін тежейді және осынын арқасында бактерицидтік әсер көрсетеді. Азтреонамды парентералды түрде енгізеді. 1_1/2~1,7 саг. Бүйрек аркылы (секрециясы) шығады. Зәр шыгару жолдарының, тыныс алу жолдарының, терінің және т.б. инфекцияларында қолданылады. Жанама әсерлерінен диспепсиялык бұзылыстар, теріде аллергаялық реакциялар, бастың ауыруы, суперинфекция болуы мүмкін, гепатотоксикалык эсер сирек байкалады.

113. Пенициллин тобындағы антибиотиктер. Жіктелуі, әсер ету механизмі және спектрі. Фармакокинетикалық ерекшеліктері. Кері әсерлері. Қазіргі кезде пенициллиндер тобынан көптеген препараттары ұсынылган.

Олардың біркатарын пенициллиндерді өндіретін зеңді саңыраукұлактардың (РепісіШит) белгілі штаммдары өсетін дакылдык ортадан алады. Бұл биосинтетикалык деп аталатын пенициллиндер. Сонымен қатар биосинтетикалық пенициллиндердің негіздік құрылысы болып табылатын 6-аминопенициллан кышқылын химиялык жолмен өзгерту аркьшы жартылай синтетикалык пеницкллиндер катары түзілген. Келтірілген жіктелулер пенициллиндерді алу жолдарының түрлі ерекшеліктерімен және баска да белгілерімен негізделеді.

I. Био.іоі ия.іык сннтездеу (бносинтетикалық пенициллиндер) жолымсн алынатын пенициллин препараттары

Парентерапды енгізуге арнаіівандар (асқазанның қышқыл ортасында

ыдырайды)

а) Қ ы с к а уакыт әсер ететіндер

Бензилпенициллиннің натрий тұзы

Бензилпенициллиннің калий түзы б)Үзақ уақыт әсер ететіндер

Бензилпенициллиннің новокаин тұзы Бициллин-1 Бициллин-5 Энтералды енгізуге арналгандар (қышқылга турақты)

Феноксиметилпенициллин

II. Жартылай синтетикалык пенициллиндер Парентералды жэне энтералды енгізуге арналгандар (қышқылга тұрақтылар)

а)Пенициллиназаның әсеріне турақтылар

Оксациллинніц натрий тұзы

Нафциллин б) Ә с е р і кец спектрлі

Ампициллин

{ — АМОКСИЦИЛЛИН

* Парентерапды енгізуге арналеандар (асқазанның цышқыл ортасында ыдырайды)

Әсері кен спектрлі, көк ірің таякшасында т и і м д і

Карбенициллиннің динатрий тұзы

Тикарциллин

Азлоциллин Энтералды енгізуге арнапгандар (қышқшга түрақты)

Карбенициллин инданил натрий

Карфециллин

Пенициллиндер бактерицидтік әсер көрсетеді. Олар тек бөлініп жатқан жасушага әсер етеді. Антибактериалдық эсер ету механизмі жасуша қабыргасы компоненттерінін синтезін бұзуына байланысты. Пенициллиндер транспептидаза ферментін тежеуіне байланысты пептидтік байланыстыц түзілуін токтата отырып, жасуша қабыргасының баяу синтезінің кезеңдерін бұзады деп есептейді.

а) Биосинтетикалық пенициллиндер

Зенді саңырауқүлактардан түзілетін табиги пенициллиндердің бірнеше түрлері бар. Медицина практикасында тұздар түрінде шығатын бензилпенициллин көп тараган.

Өндірілу жағдайында бензилпенициллинді ферментатор деп аталатын сұйыктагамдыкортадан алады. Онынөндірушісі белгілі РепісіШит штаммы болып табылады.

Бензилпенициллин бір негізді кышқыл, оның кұрьшымына р-лактамды (л) және тиазолидиндік (т) циклдар кіреді. Табигаты бойынша бцп циклдік дипептид (Ь-цистеин жэне О-валин).

Бензилпенициллиннің белсенділігі (баска антибиотиктер сиякггы) агарда таралу әдісі бойынша анықталады. Бұл кезде ішінде агары бар Петри табақшасыка бензилпенициллиннің әртурлі концентрациясы (шыны цшшндрге немесе шұңкырга) салынады, сойтіп стандартпен салыстыра отырып, зерттелетін үлгінің тест-дақылы өсуінің токтау шегін аныктайды. Бір әсер бірлік (1ӘБ) бензилпенициллиннің (натрий тұзы түрінде) таза кристалдык 6 мкг белсенділігіне сай келеді.

Бензилпенициллиннің бактерияга карсы жогаргы белсенділігі бар, бірак оның әсер ету спектрі шектелген. Препарат грамоң бактерияларға айрыкша әсер ететін антибиотиктерге жатады. Оган грамоң кокктар (пенициллиназа өндірмейтін стафилококктар, стрептококктар, гонококктар), грамтеріс кокктар (менингококктар, гонококктар), дифтерия таяқшасы (коринебактерияларі күйдіргі таякшасы, газды гаНгрена және сіреспе (клостридиялар) коздыргыштары, спирохеталар (соның ішінде боз спирохеталар), кейбір патогенді санырауқұлақтар (мысалы, актиномицеттер) сезімтал келеді. Бензилпенициллинге ішек бактерияларының тұқымдастары, қышқылга турақты туберкулез микобактериясы, вирустар, риккетсиялар, карапайымдылар, ашыткы тәрізді саңыраукұлактар резистентті болады.

Бензилпенициллиннін барлык тұздары парентералды енгізуге арналған, себебі асказанның кышқыл ортасында бұзылысқа ұшырайды.

Жақсы еритін бензилпенициллинніц натрий жэне калий тұздары салыстырмалы түрде қысқа уақыт (3-4 сагат) эсер етеді. Сощысы препаратты жиі инъекция жасауцы кажет етуімен түсіндіріледі, бұл оларды колдануды айтарлықтай киындатады. Осыған байланысты бензилпенициллиннің ұзақ уакыт әсер ететін препаратын кұрастьгру туралы ой пайда болды. Зертгеу екі багытта дамыды. Оның бірі - бензилпенициллиннің ағзадан негізінен бүйрек аркылы бүйрек өзекшелерінің эпителиінде секрециялану жолымен белінуіне багытталған. Секреция үрдісін тежейтін, бензилпенициллиннің агзадан шыгуын баяулататын жэне оның әсерін ұзартататын косылыс синтезделген болатын (мысалы, пробенецид). Дегенмен му_ндай дәрілік заттардың тиімділігі шектелген, сондыктан олар мүлдем колданылмайды.

¥зак уакыт әсер ететін препараттар ретінде бензилпенициллиннің нашар еритінтұздарының (бензилпенициллиннің новокаин т у_-зы, бициллиндер) үлкен маңызы бар. Оларды бұлшық етке енгізеді және олар енгізілген жерден баяу сіңеді. Булшық ет тінінде препараттардың үлкен концентрациясын түзу салдарынан, қанда ұзак уакыт бойы антибиотиктердің кажетті концентрациясын ұстап тұруга болады (29.3 кестені кара). Бензилпенициллин әдетге гематоэнцефалдык тоскауылдан өтпейді.

б) Жартылай синтетнкалык пениииллиндер

Пеницшшиндерді жетілдірудің үлкен мүмкіндіктері олардың құрылыстық негізі 6-аминопенициллан кышкылын бөліп алганнан кейін ашылды.

Бешилпеницкллинді ферменттермен ыдырату, сондай-ақ оны химиялык ацетилсіздендіру жолымен 6-аминопенициллан қышқылы алынады.

6-аминопенициллан кышқылын химиялык жолмен өзгерту амин тобына эртүрлі радикалдарды косу арқылы жүргізілді. Зерттеу белгілі бір қасиетгері бар жартылай синтетикалық пенициллиндерді құрастыруга бағытталган (29.4 кестені қара):

а) бірқатар микроорганизмдермен өндіріяетін пенициіілиназа (/}- пактамаза) эсеріне тұрақтыяар

б) ішке енгізгенде тиімді, қышқылва түрақты препараттар г) эсер спектрі кең пенициллиндер.

114. Цефалоспориндер. Жалпы сипаттамасы. Жіктелуі, әсер ету механизмі. Әсер ету спектрлері мен фармакокинетикасының ерекшеліктері. Әртүрлі қатардағы (ұрпақтағы) цефалоспориндердің қолданылуы. Кері әсерлері.

Біркатар антибиотиктер, соның ішінде цефалоспорин С Серһаіозрогітт асгетопіит саңырауқұлагынан бөлініп алынган. Оның жартылай синтетикалык туындылары "цефалоспориндер" деген атка ие болды. Оларга цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон жәие т.б. жатады. Бұл косылыстардың химияпык негізі 7-аминоцефалоспоран қышкылы .

Цефалоспориндер химиялык. кұрылысы бойынша пенициллиндерге ұксас. Екі топтың антибиотиктері де (3-лактамды сакинадан (л) тұрады. Бірак айтарлыктай ерекшелігі бар: пенициллиндердің құрылымына тиазолидиндік, ал цефалоспориндерге- дигидротиазиндік (д) сақина кіреді.

Цефалоспориндер бактерицидтік әсер етеді, бцл жасуша қабырғасыньщ түзілуіне тежегіш әсер көрсетеді. Олар пенициллиндер сияқты бактерияның жасуша кабыргасынын биосинтезіне катысатын транспептидаза ферментінің белсенділігін тежейді.

Цефалоспориндер микробтарға карсы спектрі бойынша әсер спектрі кең антибиотиктерге жатады. Олар стафилококк бөлетін пенициллиназага тэдракты, бірак цефалоспориндердің көпшілігі фамтеріс микроорганизмдермен (мысалы, Р$еиАотопа$ аеги^іпоза, ЕпіегоЬасіег аего^епеа; Р-лактамазаның бұл типін цефалоспориназа деп жиі атайды) өндірілетін Р-лактамазамен бұзылысқа ұшырайды.

Цефалоспориндерді¹ шарттытурде 4 ұрпакка бөледі:

/ ұрпақтың препараттары

Цефазолин Цефалотин Цефапирин ІДефалоридин Цефрадин

Цефалексин Цефадроксил² Цефрадин

// ұрпақтың препараттары

Цефуроксим³ Цефамандол Цефокситин Цефоницид Цефпрозил Цефметазол Цефотетан Цефоранид Цефаклор Лоракарбеф

/// урпақтың препараттары

Цефотаксим Цефтриаксон' Цефтриазоксим Цефоперазон² Цефтазидим³ Цефтизоксим Молсапактам Цефиксим Цефподоксим

протексил Цефтибутен Цефетамет-пивоксил

IV үрпақтың препараттары

Цефепим⁴ Цефпиром

I ұрпактың өкілдері негізінен грамоң кокктарға (пневмококк, стрептококк, стафилококк) әсер етеді. Оларга кейбір грамтеріс бактериялар да (Ехсһегісһіа соіі, КіеЬзіеііа рпеитопіае, Ргоіеиз тігаЫНз) сезімтал келеді. Олар көк ірің таякшасына, ЕпіегоЬасіег, Беггаііа тагсезсепз, индолоң протейге, бактероидтарга {ВасіегоШез /га^іііх) мүлдем әсер етпейді.

II ұрпақтың цефалоспориндерінін, эсер ету спектріне I ұрпактың препаратгарына арналгандар жатады, сонымен бірге ЕпіегоЬасіег жэне индол он протеймен толыктырылады. Біркатар препараттар (цефокситин, цефметазол, цефотетан) Васіегоіёез /га%ііі5 және кейбір Зеггаііа штаммдарында тиімді. Бұл топтың барлык препараттары грамон кокктарға әсер етуі бойынша I ұрпактың препараттарына қарағанда белсенділігі аз. Оларга көк ірің таякшасы сезімтал емес.

III ұрпақтың цефалоспориндеріне грамтеріс бактерияларга эсері жагынан көбіне кең спектр тән. Олар грамоң кокктарға II ұрпақтың препараттарына караганда аз дэрежеде эсер етеді. Цефтазидим мен цефоперазоннын Рхеисіотопаз аеги%іпова айкын эсер ететіні байкалды. Бұл ауру коздырғышына цефотаксим да осылайша әсер етеді, бірақ аз дэрежеде. Цефтизоксим мен моксалактамнын Васіегоісіез /га^Ніз жөнінде бактерияға карсы белсенділігі бар. Цефалоспориндердің бұл топтары ЕпіегоЬасіег, Зеггаііа, сонымен катар Р-лактамаза өндіретін Наеторһііш және ^еізхегіа штаммдарына эсер етеді. Ш - ұрпактыц көптеген цефалоспориндерінің (цефоперазон және цефиксимнен басқасы) гематоэнцефалдык тосқауылдан өту кабілеті, олардың маңызды қасиетгерінің бірі.

III үрпактың препараттарына карағанда IV ұрпактын цефалоспориндерінің спектрі өте кең. Олар грамоң кокктарда тиімдірек. Көк ірің таяқшасы жэне басқа фамтеріс бактерияларға, ($-лактамаза өндіретін штаммдарга белсенділігі өте жогары. Бактероидтарға аз эсер етеді.

Цефалоспориндерді енгізу жолына байланысты 2 топқа бөледі:

1. Парентералды қолдануга арналгандар

Цефалотин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим және т.б.

2. Энтералды қолдануга арналгандар Цефалексин Цефаклор Цефиксим және т.б.

Көптеген цефалоспориндер ас корыту жолдарынан нашар сіңеді. Дегенмен кейбір препараттар жеткілікті жақсы сіңеді, сондыктан оларды энтералды енгізеді. Соңғыларының биожеткіліктігі 50-90%. Олар қанда бактерицидтік концентрацияда жиналады, бұл кажетті фармакологиялыкәсерді қамтамасыз етеді.

I және II ұрпактың препараттары гематоэнцефалдыктоскауыл аркылы мүлдем өтпейді. Сонымен бірге, бұрын аталғандай III ұрпақгың көптеген цефалоспориндері ми тініне өтеді.

Цефалоспориндер канда сарысу белокгарымен жартылай байланысады. Препараттардын көпшілігі бүйрек аркылы (сүзілу және секреция жолымен), кейбір препараттар (цефоперазон, цефтриаксон) - басым көпшілігі өтпен ішекке түсу аркылы шығады.

Әртүрлі ү_рпақтардың накты препараттары "жартылай өмір сүру" кезеңімен (1_1/2) және мөлшерлеу әдісімен ерекшеленеді.

Кейде цефалоспориндерді р-лактамазаны тежейтін сульбактаммен жұптастырады. Бұл бактериялық инфекиияны емдегенде, олардыңтиімділігін жогарылатады. Осындай препараттардың бірі сульпера зон (цефоперазон + сульбактам) болып табылады.

Цефалоспориндер фамтеріс микроорганизмдермен шакьірылған (мысалы, зәр шығару жолдарының жұкпалы ауруларында) және фамоң бактериялармен жұқтырылган ауруларда, пенициллиннің эсері болмағанда немесе ол жагымсьп болганда қолданылады. Цефалоспориндер катаралды пневмонияда (қоздырғышы Фридлендер таяқшасы- КіеЬзіеііа рпеитопіае) тавдамалы препарат болып табылады. Кек ірің таякшасына байланысты инфекцияда цефтазидим жэне цефоперазон тагайындалады. Созда (гонореяда) цефтриаксон таңдамалы препарат. Менингококкпен немесе пневмококпен шакырылган менингшті емдеу үшін гематоэнцефалдыктосқауыл арқьшы өтетін препаратгарды пайдалану керек, мысалы цефуроксим, III ұрпактың цефалоспориндерін (цефоперазон мен цефиксимнен баскасы). Біркатар препаратгар бактероидтармен (ВасіеюШез ^га^Ніз) жұкгырьшган ауруларында тиімді.

Цефалоспориндер кептеген наукастарда аллергиялык реакциялар шақырады. Кейде пенициллиндермен бірге киылыскан сенсибилизация байкалады. Аллергиялык емес асқынулардан - бүйрек закымдалу_ы (негізінен цефалоридин мен цефрадинді қолданганда байқалады) мүмкін. Аздаған лейкопения пайда болуы мұмкін. Сонымен катар кептеген препараттар жергіліктітітіркендіргішәсер(эсіресецефалотин)шакыруымүмкін.Осыган байланысты бұлшық етке енгізгенде ауыру сезімі, инфильтраттар, ал көк тамырга енгізгенде - флебиттер пайда болуы мүмкін. Су^теринфекцияның пайда болатындығын ескеру керек. Кейбір препараттар (цефоперазон жэне т.б.) тагайындалғанда кейде гипопроіешіешщбайкалады.