Глава 39 Местные анестетики

Местные анестетики — препараты, вызывающие временную, обратимую потерю болевой чувствительности в месте их введения или нанесения на ткани.

Большинство стоматологических вмешательств сопровождаются болевыми ощущениями различной интенсивности, поэтому, учи­тывая повышенную чувствительность ребенка к боли, при работе с детьми необходимо особое внимание уделять вопросам обезболива­ния. Наиболее удобный, безопасный и часто применяемый способ контроля над болью при проведении амбулаторных стоматологиче­ских вмешательств - местная анестезия. Основные преимущества местного обезболивания - техническая простота выполнения, относительная безопасность, снятие боли без выключения сознания при сохранении рефлексов и контакта пациента с врачом.

Классификация

По химической структуре.

• Сложные эфиры: бензокаин (анестезин), прокаин (новока­ин), тетракаин (дикаин).

• Амиды: артикаин (артикаина гидрохлорид, ультракаин Д), артикаин + [эпинефрин] (альфакаин СП, артикаин 4% с эпинефрином ИНИБСА, брилокаин-адреналин, септанест с адреналином, убистезин, ультракаин Д-С, ультракаин Д-С форте), бумекаин (пиромекаин), бупивакаин (анекаин, маркаин), лидокаин (ксикаин, лидокарт, луан), мепивакаин (мепивастезин, мепивакаин, скандонест), тримекаин.

По длительности действия.

• Короткого действия - до 30-40 мин (прокаин).

• Средней продолжительности действия - 45-90 мин (артикаин, лидокаин, тримекаин, мепивакаин).

• Длительного действия - до 90 мин и более (бупивакаин).

По способу применения.

• Для поверхностной (терминальной, аппликационной) анесте­зии: бензокаин, лидокаин, бумекаин, тетракаин.

• Для инфильтрационной и проводниковой анестезии: артикаин, бупивакаин, лидокаин, тримекаин, мепивакаин, прокаин.

• Для интралигаментарной, внутрипульпарной, интрасептальной, внутрикостной анестезии: артикаин, лидокаин, мепивакаин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Точка приложения местных анестетиков - чувствительные нервные окончания и проводники.

Проникая через мембрану чувствительных нервных окончаний или волокон местные анестетики взаимодействуют с рецепторами потенциалзависимых натри­евых каналов, расположенными на внутренней стороне мембраны, оказывают влияние на электрохимические процессы, осуществляющие транспорт ионов (в большей степени натрия) через мембрану, блокируют стимулирующее влияние ионов натрия на проводимость, снижают скорость и степень деполяризации. В механизме действия может иметь значение и антагонизм местных анестетиков с ионами кальция, влияющими на функционирование ионных каналов. Хотя при использовании анестетиков не изменяются потенциал покоя и пороговый потен­циал. но нарушается возникновение и распространение потенциала действия, сни­жается возбудимость нервных окончаний, стабилизируется потенциал мембраны, блокируется проводимость в периферических нервах и уменьшается центральный ответ на стимуляцию нерва.

Последовательность и степень блокады нейронов зависят от диаметра и типа нервных волокон, а также степени их миелинизации, в связи с этим в первую очередь устраняются чувство боли, вкусовая и температурная чувствительность. Наименее чувствительны к ним толстые миелинизированные волокна группы А, способные возбуждаться от слабых тактильных раздражителей (поэтому при блокаде болевой чувствительности ощущение прикосновения и давления на ткани может сохраняться), а также группы А_α, идущие к скелетным мышцам и проприорецепторам. Полное обезболивание достигают при блокаде проведения воз­буждения по всем группам сенсорных волокон.

После всасывания в кровь местные анестетики вмешиваются в передачу импуль­сов в любой возбудимой ткани. Наиболее чувствительны к системным, в том числе и токсическим, эффектам этих препаратов ЦНС и сердечно-сосудистая система. Местные анестетики, проникая через гематоэнцефалический барьер, вызывают кратковременное возбуждение ЦНС, сменяемое депрессией. Действуя на сердеч­ную мышцу, они оказывают влияние на автоматизм, длительность спонтанной деполяризации и рефрактерного периода, а также на проводимость и сократи­мость миокарда. Лидокаин в терапевтических дозах оказывает противоаритмическое действие, что позволяет использовать его при оказании неотложной помощи пациентам с желудочковыми аритмиями.

Местные анестетики (за исключением мепивакаина) в применяемых дозах вызывают расширение сосудов, что при введении в высоковаскуляризированной челюстно-лицевой области увеличивает скорость их всасывания в кровь, повышая риск развития нежелательных системных эффектов, и снижает концентрацию в месте введения, уменьшая активность и длительность действия препарата. Кроме того, вазодилатация повышает кровоточивость при проведении операций на мягких тканях и челюсти. В связи с этим в большинство местноанестезирующих растворов, применяемых в стоматологии, добавлены сосудосуживающие средства. Наиболее часто в качестве вазоконстриктора используют адреномиметик эпинефрин (адреналин). При работе с детьми следует учитывать, что растворы, содержа­щие вазокоистриктор, имеют более кислую реакцию (так, 2% раствор лидокаина имеет рН 6.5, а 2% раствор лидокаина, содержащий вазокоистриктор, имеет рН около 5.0), и их введение более болезненно. Наиболее низкое значение рН имеет раствор мепиваканна с эпинефрииом (адреналин) (рН 3.5), в связи с чем при его быстром повторном введении анестезирующая активность препарата снижается, то есть развивается тахифилаксия.

Фармакокинетика

Несмотря на одинаковый механизм анестезирующего действия, у каждого лестного анестетика имеются особенности фармакокинетики и фармаходинамики. Химическая структуре и физико-химические свойства обусловливают особенности всасывания, связывания с белками плазмы крови и тканей, метаболизма и выведения, что влияет на скорость наступления анестезии, длительность действия, активность и токсичность препарата.

По химической структуре местные анестетики представляют слабые осно­вания. плохо растворимые в воде, поэтому, как правило, их используют в виде водорастворимых солей соляной кислоты, раствор которых имеет рН 3.5 65. При введении в ткани ионизированная форма местных анестетиков хорошо диф­фундирует в водной среде межклеточной жидкости, но для проникновения через фосфолипидную мембрану нервных окончаний или волокон в тканях должен произойти пиролиз соли с образованием липофильного неионизироваиного анестетика-основания. Скорость наступления и выраженность эффекта зависят от степени ионизации, поскольку через клеточные мембраны легко проникает только неионизированная форма анестетика. Соотношение ионизированной и неионизированной формы местных анестетиков зависит от рН раствора местного анестетика и среды, в которую он вводится. Бензокаин плохо растворяется в воде, не существует в ионизированной форме и действует, вероятно, посредством рас­творения в липидной мембране и блокады натриевых каналов.

Основу аксоналыюй мембраны составляет двойная пластина фосфолипидов с включенными в нее молекулами протеина, несущими структурную функцию, от состояния протеиновых ионных каналов зависит движение ионов через клеточную мембрану. Транспорт через мембрану нервного волокна липофильного анестетика- основания осуществляется путем простой диффузии по градиенту концентрации до тех пор, пока его концентрация на наружной стороне мембраны будет выше, чем на внутренней. При прочих равных условиях скорость наступления и эффектив­ность обезболивания зависят от концентрации раствора применяемого анестетика и степени гидролиза его соли. Активность гидролиза зависит от рН применяемого раствора и тканей на месте его введения, а также константы диссоциации анестети­ка (рКа), то есть значения рН, при котором 50% препарата находится в ионизиро­ванной форме. Чем выше концентрация местного анестетика и ближе значения его рКа и рН тканей, тем выше концентрация анестетика-основания на наружной сто­роне мембраны, активнее происходит его диффузия, препарат действует быстрее и сильнее. В интактных тканях слабощелочная среда (физиологическое значение рН экстрацеллюлярной жидкости - 7.4) обеспечивает активный гидролиз солей современных местных анестетиков (артикаина, лидокаина, мепивакаина), имею­щих рКа 7.6-7.8. Обезболивающий эффект при использовании этих анестетиков развивается через 2-5 мин в зависимости от вида анестезии.

Повышение рКа местного анестетика или снижение рН тканей затрудняет гидролиз соли, меньше образуется ненонизированного анестетика, что снижает активность препарата и замедляет развитие эффекта. Повышение константы дис­социации (рКа) у проканна до 8.9-9.1 замедляет гидролиз его соли даже в интакт­ных тканях, в результате анестезия наступает медленнее (через 10-18 мин), и по активности он уступает другим препаратам.

При наличии инфекции или воспаления в области инъекции, что сопровожда­ется развитием в тканях ацидоза, гидролиз соли местного анестетика затрудня­ется. в результате уменьшается освобождение анестетика-основания, снижается концентрация местного анестетика на рецепторе, и активность препарата падает. Кроме того, наличие в очаге воспаления простагландинов, кининов, аденозиновых нуклеотидов, субстанции Р увеличивает ответ свободных нервных окончаний на возбуждающие стимулы, а отек тканей и повышение проницаемости сосудов ускоряют всасывание местных анестетиков, уменьшая их концентрацию на месте введения и. соответственно, на рецепторе, что еще больше снижает активность препарата.

Транспорт местного анестетика через тканевые мембраны осуществляется со скоростью прямо пропорциональной растворимости в жирах, поэтому липофильность препарата влияет на его активность и токсичность. Чем выше жирорастворимость препарата, тем легче он проникает через мембрану нервного окончания или волокна и создает более высокую концентрацию на рецепторе, что повышает его анестезирующую активность. Однако липофильные местные анестетики лучше проходят через стенку капилляра и гистогематические барьеры, создавая более высокие их концентрации в крови и органах, что увеличивает риск развития системного действия и повышает токсичность препарата.

Внутри клетки, где рН ниже, чем на наружной стороне мембраны, местный анестетик переходит в катионную форму, которая и взаимодействует с белками- рецепторами мембраны нервного волокна, расположенными на внутренней сто­роне мембраны, вызывая ее конформационные изменения, что нарушает ее проницаемость для ионов и приводит к блокаде проводимости. Чем выше пока­затель связывания с белками, тем выше степень его фиксации на рецепторе, что увеличивает местноанестезирующую активность и длительность действия препа­рата. Активное связывание с белками плазмы (прежде всего с альфа-1-гликопротеином) удерживает местный анестетик в крови, препятствует его диффузии из сосудистого русла через гистогематические барьеры в ткани, снижая системную токсичность препарата. Наиболее активно связываются с белками артикаин и бупивакаин. Следует учитывать, что гипопротромбинемия, гиперкапния и ацидоз уменьшают связывание местных анестетиков с белками, повышая их потенциальную токсич­ность.

Метаболизм и экскреция местных анестетиков зависят от их химической структуры.

Эфирные связи нестойки, местные анестетики группы сложных эфиров быстро гидролизуются эстеразами тканей и плазмы крови (в том числе бутирилхолинэстераэой или псевдохолинэстеразой). Препараты этой группы почти полностью гндролизуются эстеразами (Т_1\2 прокаина - 0,7 мин), в неизмененном виде с мочой выводится около 2% введенного прокаина. У детей первых лег жизни активность ферментов ниже, чем у взрослых, метаболизм препаратов этой группы замедляется, концентрация в крови повышается, и действие их удлиняется, что увеличивает потенциальную токсичность и что должно учитываться при выборе препаратов для проведения анестезии. Повышается токсичность местных анесте­тиков группы сложных эфиров также при врожденном дефекте псевдохолинэстеразы. У новорожденных сниженное содержание в плазме крови а,-гликопротеина. несовершенство барьерных механизмов, повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера повышают риск возникновения токсических эффектов.

Местные анестетики группы амидов метаболизируются микросомальными ферментами печени. Исключение составляет артикаин, который, как и другие анестетики группы амидов, метаболизируется в печени, но наличие в его структуре эфирной связи обусловливает дополнительную инактивацию неспецифическими эстеразами тканей и плазмы крови. Некоторые метаболиты местных анестети­ков обладают активностью и токсичностью. Метаболиты лидокаина обладают противоаритмическим. судорожным и рвотным эффектом. У местных анестетиков группы амидов скорость элиминации меньше, чем у препаратов группы сложных эфиров. а содержание неизмененного препарата в моче выше (до 10-16%). При снижении печеночного кровотока и нарушении функции печени биотрансформация местных анестетиков группы амидов замедляется. Период полувыведения (Т_1/2) амидных анестетиков - 90-160 мин. При значительной патологии почек их экскреция уменьшается и Т_1\2 пролонгируется, что сопровождается увеличением их потенциальной токсичности. Исключение составляет артикаин, Т_1\2 которого составляет около 20 мин. У новорожденных снижается клиренс местных анестети­ков и увеличивается Т_1\2.

Таблица 39-1. Фармакокинетические параметры местных анестетиков

Препарат	рКа	Связывание с белками, %	Т1\2 мин	Выделение с мочой в неизмененном виде, %
Артикаин	7.8	95	20	5-10
Бупивакаин	8.1	95	163	16
Лидокаин	7.7	77	96	10
Мепивакаин	7.8	78	114	1-16
Прокаин	8.9	5,8	0,7	2

Фармакокинетика местных анестетиков зависит не только от физико- химических свойств анестетиков, но также от способа их введения, дозы, места инъекции, добавления к раствору вазоконстриктора и значительно меняется при нарушении функций печени и почек, под влиянием факторов, изменяющих рН мочи, почечный кровоток. Скорость всасывания, биотрансформации и экскреции лекарств у детей коррелируют с возрастом и массой тела, что следует учитывать при выборе для ребенка местного анестетика и его дозы.

Показания

• Инфильтрационная. проводниковая, интралигаментарная, внутрипульпарная и внутрикостная анестезия (артикаин, бупивакаин, лидокаин, тримекаин, мепивакаин, прокаин): перед препарированием твердых тканей зуба, девитализацией пульпы зуба, удалением зубов, операциями на мягких тканях и челюстях.

• Поверхностная (терминальная, аппликационная) анестезия слизистой обо­лочки и раневых поверхностей (бензокаин, лидокаин, бумекаин, тетракаин); при стоматите, гингивите, глоссите, альвеолите, для обезболивания места инъекции.

• Блокады при лечении хронических воспалительных и гнойных процессов, невралгий, плохо заживающих язв.

• Лечение невралгии, парестезии, заболеваний пародонта.

• Желудочковые аритмии (лидокаин).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к местным анестетикам и компонентам препарата (вазоконстриюорам, сульфитам, парабенам).

• Декомпенсированная сердечно-сосудистая недостаточность.

• Тяжелые заболевания печени и почек в стадии декомпенсации.

• Врожденная недостаточность псевдохолинэсгеразы (для местных анестети­ков группы сложных эфиров и артикаина).

• Тяжелая миастения, порфирия (мепивакаин).

• Эпилептиформные судороги в анамнезе, гипотензия (лидокаин).

• Ранний детский возраст (бупивакаин - до 2 лет).

• Лечение сульфаниламидами (прокаин).

• Тахиаритмия и закрытоугольная глаукома (для растворов с вазоконстрикторами).

С осторожностью применяют при гипопротеинемии, анемии, метаболическом ацидозе, в период беременности и лактации.

Растворы местных анестетиков, содержащие вазоконстрикторы, следует с осто­рожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми (пороком сердца, арит­мией, артериальной гипертензией) и эндокринными заболеваниями (тиреотокси­козом, сахарным диабетом), получающим β-адреноблокаторы, трициклические антидспрессанты (амитриптилин) и ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид).

Побочные эффекты

Побочные эффекты при правильном применении местных анестетиков наблю­даются редко. В основном это аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, анафилактический шок), боль, жжение, парестезии, отек и воспаление в месте введения препарата, потливость, слабость, реже — побочные эффекты со сторо­ны ЦНС и сердечно-сосудистой системы — головная боль, тошнота, рвота, тре­мор, судороги, нарушения зрения и сознания, умеренно выраженные нарушения гемодинамики и сердечного ритма (снижение АД, тахикардия или брадикардня, АВ-блокада).

Вследствие меньшей массы тела риск передозировки и развития токсических реакций у детей выше, а сниженная способность лекарственных препаратов свя­зываться с белками крови, несовершенство барьерных механизмов, повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера снижают предсказуемость фармакодинамических особенностей лекарственной терапии. При передозировке или случайном внутрисосудистом введении местных анестетиков развивается кратко­временная фаза стимуляции ЦНС (иногда почти не выраженная), сменяемая фазой угнетения. Появляются головокружение, звон в ушах, тошнота, рвота, беспокой­ство. парестезии, двигательное возбуждение, нарушения сознания, сонливость; бледность, помутнение в глазах, преходящая слепота, диплопия; дрожание мышц, эпилептиформные судороги, гипотензия, одышка, ухудшение сократимости мио­карда. сосудистый коллапс, угнетение дыхания (вплоть до полной его остановки).

Взаимодействия

Препараты калия повышают эффект местных анестетиков. β-Адреноблокаторы, симпатолитики, противоаритмические препараты (верапамил, прокаинамид, хинидин) усиливают кардиодепрессивное действие местных анестетиков. Метаболит новокаина ПАБК (парааминобензойная кислота), имеющий сходство по структуре с сульфаниламидами, может снижать их антибактериальное действие. Антихолинэстеразные препараты повышают токсичность местных анестетиков группы сложных эфиров, замедляя их метаболизм. Местные анестетики потенци­руют действие недеполяризующих миорелаксантов и усиливают угнетающее влия­ние аминогликозндов и полимиксина В на нервно-мышечную передачу. Местные анестетики ослабляют кардиотонический эффект сердечных гликозидов.

Местные анестетики, воздействуя на возбудимые мембраны, взаимодействуют со многими лекарственными средствами. При их сочетании с галотаном, энфлураном, изофлураном повышается чувствительность миокарда к симпатомиметикам и увеличивается риск развития аритмий, усиливается действие средств, угнетающих ЦНС.

При сочетании местных анестетиков с ингибиторами ЦНС увеличивается риск появления сонливости, с алкоголем — усиливается седативное действие. Опиоидные анальгетики и α-адреномиметики усиливают обезболивающий эффект местных анестетиков. При сочетании местных анестетиков с нейролепти­ками (дроперидолом, галоперидолом, производными фенотиазина), симпатолитнками, β-адреноблокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и нитратами наблюдается усиление гипотензивного эффекта. Эритромицин и флувоксамин, будучи ингибиторами ферментов (цитохромов CYP3A4 и CYP1A2), замедляют процесс биотрансформации в печени местных анестетиков группы ами­дов и увеличивают их концентрацию в крови, повышая риск системных токсиче­ских эффектов. Препараты, ускоряющие процессы биотрансформации в печени местных анестетиков группы амидов (фенобарбитал, дифенин и др.), снижают их концентрацию в крови, а препараты, угнетающие микросомальное окисление в печени (индометацин, циметидин, левомицетин), повышают. Сукцинилхолин и прокаин, гидролизующиеся псевдохолинэстеразой, при сочетании взаимно усили­вают эффект.

Вазоконстрикторы (эпинефрин, норэпинефрин), суживая сосуды, усиливают и пролонгируют действие местных анестетиков (исключение - мепивакаин) посредством создания депо препарата и уменьшают их токсичность.

β-Адреноблокаторы (пиндалол, пропранолол, соталол), уменьшая печеночный кровоток, замедляют биотрансформацию и снижают клиренс местных анестети­ков группы амидов, повышая риск системных токсических эффектов.

При сочетании местноанестезирующих растворов, содержащих эпинефрин (адре­налин), с сердечными гликозидами повышается риск возникновения аритмий.

При сочетании местноанестезирующих препаратов, содержащих эпинефрин, с трициклическими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином, пипофезином) наблюдаются побочные явления, в том числе повышение АД и аритмии.