Глава 41 Химиотерапевтические препараты

Химиотерапевтические препараты — этиотропные средства для лечения инерционно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области. Следует учитывать, что у детей широкие костно­мозговые пространства создают риск быстрого распространения одонтогенной инфекции и развития внутрикостной инфекции с поражением зачатков постоянных зубов. Внедрение в клиническую практику новых высокоэффективных препаратов, совершенствова­ние схем и методов их введения значительно расширяет возмож­ности антимикробной химиотерапии. Выбор средств, способа и схемы их введения следует осуществлять с учетом спектра действия и чувствительности к ним возбудителей заболевания, особенностей фармакокинетики. побочных эффектов, механизма противомикробной активности и совместимости препаратов, используемых в лечении, возможности развития к ним устойчивости микроорга­низмов, аллергического анамнеза больного. Трудность химиотера­пии гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области обусловлена наличием в очаге инфекции как аэробных, так и анаэробных возбудителей разных групп, значительно различающихся по своей чувствительности к химиотерапевтическим препаратам. Необоснованное применение химиотерапевтических препаратов и нарушение правил антимикробной терапии вызывают развитие побочных эффектов и приводят к селекции штаммов микроорганиз­мов с естественной или приобретенной устойчивостью к применяе­мым препаратам. Основные осложнения при системном введении антибактериальных препаратов - угнетение иммунной системы, а также аллергические и токсические реакции, развитие дисбактериоза, грибковых заболеваний, хронизация инфекции.

В стоматологической практике используют химиотерапевтические средства разных групп.

• Антибиотики.

• Синтетические химиотерапевтические.

• Противогрибковые.

• Противовирусные.

Антибиотики

Антибиотики — препараты природного происхождения, а также их синтетические аналоги, избирательно действующие на опреде­ленные микроорганизмы.

Классификация

По химической структуре

• Бета-лактамы: пенициллины; цефалоспорины; карбопенемы; монобактамы.

• Макролиды и азалиды.

• Линкозамиды.

• Фузидины.

• Тетрациклины.

• Аминогликозиды.

• Фениколы.

По механизму действия

• Нарушающие синтез пептидогликана микробной стенки (пенициллины, цефа­лоспорины).

• Нарушающие функции цитоплазматической мембраны (полимиксины, полн­ены).

• Нарушающие рибосомальный синтез нуклеиновых кислот и белков микроб­ной клетки (макролиды, линкозамиды, фузидины, тетрациклины, фениколы, аминогликозиды).

По антибактериальному эффекту

• Бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, полимиксины).

• Бактериостатические (макролиды, линкозамиды, фузидины, тетрациклины, фениколы, аминогликозиды).

β-Лактамные антибиотики

Это большая группа биосинтетических, продуцируемых плесневыми грибами Рenicillinum, и полусинтетических антибиотиков, имеющих в структуре (Лактамное кольцо, которое определяет их противомикробное действие.

Классификация

• Пенициллины: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, оксациллин, ампициллин, амоксициллин.

• Цефалоспорины: цефазолин, цефалотин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и др.

• Карбапенемы: имипенем, меропенем.

• Монобактамы: азтреонам.

Пенициллины и цефалоспорины широко применяют в стоматологической прак­тике, карбопенемы и монобактамы используют редко.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Это большая группа биосинтетических пенициллинов (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин), продуцируемых определенными штаммами плесне­вых грибов Рenicillinum, и полусинтетических препаратов, получаемых на основе 6-аминопенициллановой кислоты.

Классификация

По спектру действия

• Пенициллины I поколения (бензилпенициллин, феноксиметилпеницил­лин) действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы, грамотрицательные кокки, некоторых возбудителей анаэробных инфекций (столбняк, газовая гангрена), спирохеты и актиномицеты.

• Пенициллины II поколения (оксациллин) по спектру действия сходны с бензилпенициллином. но устойчивы к β-лактамазе (пенициллиназе), что позволяет их использовать при инфекциях, вызванных Неположительной флорой, устойчивой к природным пенициллинам.

• Пенициллины III поколения (ампициллин, амоксициллин) действуют не только на грамположительные, но и на грамотрицательные микроорганизмы, но они разрушаются пенициллиназой и не активны в отношении пенициллин- резистентных форм микроорганизмов.

• Пенициллины IV поколения - уреидопенициллины (азлоциллин) более активно действуют на грамотрицательную флору и неустойчивы к пеницил­линазе, в стоматологической практике применяются редко.

• В процессе использования β-лактамов ряд микроорганизмов приобретают резистентность, обусловленную тем, что микробы начинают вырабатывать β-лактамазы — ферменты, разрушающие β-лактамное кольцо этой группы антибиотиков, или снижается проницаемость их внешних структур для пенициллинов. Для преодоления приобретенной устойчивости были синтезиро­ваны ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам). Создание комплексных препаратов, в состав которых входят β -лактэмы и ингибиторы β-лактамаз, расширяет спектр действия и позволяет воздействовать на флору с приобретенной резистентностью.

• Комплексные препараты пенициллинов с ингибиторами β-лактамаз (клавулановой кислотой или сульбактамом): амоксициллин + клавулановая кислота (амоксиклав, аугментин), ампициллин + сульбактам и др.

Механизм действия и фармакологические аффекты

Пенициллины действуют на ферменты, участвующие в синтезе пептидогликана - опорного биополимера, основного компонента клеточной стенки бактерий, что приводит к прекращению роста и лизису чувствительных к ним микроорганиз­мов. Пенициллины обладают бактерицидным эффектом.

Разные группы пенициллинов имеют неодинаковый спектр действия, что обу­словливает показания к их применению.

Фармакокинетика

Ряд пенициллинов (бензилпенициллин и его соли, уреидопенициллины). раз­рушающихся в кислой среде желудка, вводят инъекционно. Натриевая и калиевая соли бензилпенициллина при внутримышечном введении создают С_max в крови через 15-30 мин. хорошо проникают в ткани, биологические жидкости, плохо про­ходят гематоэицефалический барьер. 40-60% препарата связывается с белками плазмы крови. Длительность действия — 3-4 ч. Выводятся почками преимуще­ственно в неизмененном виде.

Кислотоустойчивые пенициллины (феноксиметилпенициллин, оксациллин, диклоксациллин, ампициллин и амоксициллин) при приеме внутрь всасываются на 30-60%. Прием пищи замедляет скорость и снижает полноту их всасывания (исключение составляет амоксициллин). Пенициллины хорошо проникают в ткани, создавая высокие концентрации в тканях и жидкостях организма, в том числе костной ткани, слизистой оболочке и десневой жидкости. Плохо проникают через гематоэицефалический барьер, в небольших количествах проходят через плаценту и в грудное молоко. С белками плазмы крови связывается около 90% феноксиметилпенициллина, оксациллина и 17—30% ампициллина или амоксициллина. Метаболизируются в печени, степень метаболизма неодинакова (от 10-20% для амоксициллина и до 50-70% для оксациллина и феноксиметилпени­циллина). Выводятся почками, преимущественно в неизмененном виде и частично с желчью. Т_1/2 составляет 30-60 мин. удлиняясь при почечной недостаточности, а также у пожилых и новорожденных. У детей может потребоваться коррекция доз или интервалов между введениями пенициллинов вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, что увеличивает период их полувыведения.

Показания

В стоматологической практике устойчивый к β-лактамазам оксациллин и его сочетание с препаратом широкого спектра ампициллином (ампиоксом) приме­няют при лечении острых и обострении хронических одонгогенных инфекций, гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области: периостита, остео­миелита, перикоронита, дентоальвеолярного абсцесса, флегмоны, одонтогенного сепсиса, гайморита, актиномикоза и других тяжелых инфекционных заболеваний полости рта.

Для профилактики инфекционных осложнений и бактериального эндокардита ампициллин, амоксициллин или их сочетание с ингибиторами β-лактамаз назна­чают перед травматичными стоматологическими операциями пациентам группы риска, имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахар­ный диабет, иммунодефицит, гломерулонефрит, получающим противобластомные средства, иммунодепрессанты.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к β-лактамным антибиотикам.

• Гиперкалиемия, сердечная аритмия (для калиевой соли бензил пеницилли­на).

• Тяжелые нарушения функций печени и почек.

• Аллергический диатез, бронхиальная астма, поллиноз, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз (амоксициллин).

С осторожностью применяют у пациентов со склонностью к аллергическим реакциям, у беременных и кормящих женщин.

Побочные эффекты

Аллергические реакции [кожные сыпи. зуд. крапивница, буллезная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), эозинофилия, анафилактический шок, крапивни­ца, ангионевротический отек, артралгия]: осложнения со стороны ЖКТ (стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, боли в области ануса, псевдомембранозный или геморрагический колит), ЦНС (возбуждение, беспокойство, бессонница, спутан­ность сознания, изменение поведения, головная боль, головокружения, судорож­ные реакции), печени: дисбактериоз, суперинфекция (кандидоз), болезненность при инъекционном введении.

Интерстициальный нефрит (оксациллин). Гематологические реакции (нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, агранулоцитоз), тахикардия: затрудненное дыхание (амоксициллин, феноксиметилпенициллин).

Взаимодействия

Бензилпенициллин фармацевтически несовместим с основаниями, растворами солей тяжелых и щелочно-земельных металлов, гепарином натрия, гентамицииом, линкомицином, тетрациклином, хлорамфениколом, полимиксином В, аминогликозидами, иммуноглобулином.

Антибактериальные препараты бактериостатического действия (сульфани­ламиды, макролиды, линкозамиды, тетрациклины) ослабляют бактерицидный эффект пенициллинов, а бактерицидные антибиотики (цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин, аминогликозиды) усиливают его. Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

Диуретики, аллопуринол, НПВС, препараты, снижающие канальцевую секре­цию, повышают концентрацию амокисциллина в крови. Антигиперлипидемические средства уменьшают всасывание пенициллинов. Прокаин (новокаин) пролонгирует эффект бензилпенициллина.

Пенициллины замедляют выведение из организма метотрексата и усилива­ют его токсическое действие. Амоксицилин усиливает всасывание дигоксина. Пенициллины снижают эффект эстрогенсодержащих пероральных контрацепти­вов.

Сочетание уреидопенициллинов с антикоагулянтами, тромболитиками, НПВС приводит к возникновению кровотечения.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Препараты этой группы созданы на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Классификация

• Цефалоспорины I поколения (цефазолин, цефалотин, цсфалексин) активны в отношении грамположительных кокков и некоторых грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis).

• Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефамандол, цефаклор) менее активны в отношении грамположительных кокков, чем цефалоспорины I поколения, но имеют более широкий спектр действия, дополнительно в него включены индолположительные штаммы протея, гемофильная и кишечная палочки, бактероиды, некоторые штаммы серрации, клебсиеллы.

• Цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефиксим) имеют широкий спектр действия в отношении грамотрицательной флоры, некоторые препараты действуют на синегнойную палочку, на грамположительные кокки действуют слабее цефалоспоринов II поколения.

• Цефалоспорины IV поколения (цефепим) имеют наиболее широкий спектр действия, обладают повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану большинства грамотрицательных бактерий и относительно устой­чивы к гидролизу некоторыми хромосомными β-лактамазами.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Цефалоспорины угнетают образование пептидогликана - опорного биополи­мера клеточной стенки, что приводит к прекращению роста и лизису чувствитель­ных к ним микроорганизмов, то есть развитию бактерицидного эффекта.

Фармакокинетика

Большинство цефалоспоринов используют инъекционно. Внутрь применяют цефалексин, цефаклор, цефуроксим, цефиксим. Их биодоступность составляет 50-90%. Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколений прак­тически не проникают, многие препараты III поколения проникают в мозговую ткань. Связываются с белками плазмы от 5-20 (цефалексин и цефепим) до 85-95% (цефтриаксон, цефоперазон, цефазолин). Т_|1/2 большинства цефалоспо­ринов составляет около 2 ч (цефтриаксон — 6-8 ч). Цефоперазон, цефотаксим и цефтриаксон частично метаболизируются в печени, выводятся с мочой и желчью. Большинство цефалоспоринов выводится с мочой в неизмененном виде. У детей может потребоваться коррекция доз или интервалов между введениями вслед­ствие снижения скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, что увеличивает период полувыведения цефалоспоринов.

Показания

Цефалоспорины в стоматологической практике применяют при лечении острых и обострении хронических одонтогенных инфекций, гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области: периостита, остеомиелита, перикоронита, дентоальвеолярного абсцесса, флегмоны, одонтогенного сепсиса, гайморита, актиномикоза и других тяжелых инфекционных заболеваний полости рта, вызванных резистентными к пенициллинам микроорганизмами или при наличии в анамнезе пациента аллергии на пенициллины.

Для профилактики инфекционных осложнений и бактериального эндокардита назначают перед травматичными стоматологическими операциями пациентам группы риска, имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахарный диабет, иммунодефицит, гломерулонефрит, получающим противобластомные средства, иммунодепрессанты.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к β-лактамным антибиотикам.

• Беременность, кормление грудью.

• Кровотечения и заболевания ЖКТ в анамнезе (цефотаксим, цефтриаксон, цефуроксим).

• Геморрагический синдром, лейкопения (цефаклор).

• Детский возраст (цефазолин - до 1 мес. цефалексин - до 6 мес, цефаклор - до 1 года, цефотаксим внутримышечно - до 25 лет).

С осторожностью применяют при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. при назначении недоношенным детям и новорожденным.

Побочные эффекты

Аллергические реакции (сыпь, зуд, крапивница, анафилактический шок, ангионевротический отек, артралгия); сухость во рту, стоматит, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, транзиторный гепатит, холестатическая желтуха; головокружение, слабость, головная боль, возбуждение, галлюцинации: обрати­мый интерстициальный нефрит; обратимая эозинофилия, нейтропения, тромбоцитопения, дисбактериоз, суперинфекция (кандидоз), болезненность при инъек­ционном введении.

Взаимодействия

Эффект повышают аминогликознды, метронидазол, полимиксины, рифампицин, ослабляют - хлорамфеникол, тетрациклины. Цефалоспорины фармацев­тически несовместимы с аминогликозидами и эуфиллином. Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов. При сочетании цефалоспоринов с тромболитиками. антикоагулянтами и антиагрегантами повышается риск кровотечений. Сочетание с петлевыми диуретиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, фенилбутазоном повышает риск поражения почек. Салицилаты и индометацин замедляют экскрецию цефалексина. При сочетании с алкоголем может развиться дисульфирамоподобная реакция.

Макролиды и азалиды

Основа химической структуры антибиотиков этой группы - макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков.

Классификация

• Природные: эритромицин, спирамицин, мидекамищш, джозамицин.

• Полусинтетические.

• Макролиды: рокситромицин, кларитромицин.

• Азалиды: азитромицин.

Механизм действия и фармакологические аффекты

Природные макролиды высокоактивны в отношении грамположительных, ряда грамотрицательных и внутриклеточных микроорганизмов, умеренно активны в отношении анаэробов. Полусинтетические препараты (азитромицин, рокситромицнн) более активны в отношении энтеробактерий, палочки инфлюэнцы, псев­домонад, анаэробной флоры.

Механизм антимикробного действия макролидов обусловлен нарушением син­теза белка на этапе трансляции за счет обратимого связывания с каталитическим центром пептидилтранслоказы рибосомальной 505-субъединицы. Это приводит к нарушению синтеза белка на этапе трансляции в клетках бактерий, клетка пере­стает расти и размножаться. Действие макролидов преимущественно бактериостатическое.

Макролиды обладают антиоксидантной активностью, подавляют процессы окислительного метаболизма в фагоцитах, влияют на выработку цитокинов и уве­личивают продукцию эндогенных глюкокортикоидов. Этим объясняется наличие у данной группы препаратов иммуномодулирующей и умеренной противовоспали­тельной активности.

Фармакокинетика

При приеме внутрь макролиды (за исключением нестабильного в кислой среде желудка эритромицина) удовлетворительно всасываются, прием пищи уменьшает их биодоступность (исключение — кларитромицин, спирамицин и джозамицин). Наиболее высокие максимальные концентрации в плазме крови создает рокситромицин, наиболее низкие — азитромицин. Попадая в печень по системе воротной вены, могут сразу частично метаболизироваться. На фармакокинетику макролидов влияет рН среды: при снижении рН увеличивается их ионизация и снижается активность. Макролиды хорошо проникают в ткани и клетки орга­низма, что позволяет их использовать при лечении инфекций, вызванных вну­триклеточными возбудителями. Минимальная подавляющая концентрация в тканях и сыворотке крови сохраняется длительно (у азитромицина — 5 сут после прекращения приема препарата), что обусловливает наличие постантибиоти­ческого эффекта. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко. Максимальная концентрация в крови создается через 1,0-4.5 ч. Продолжительность Т_1/2 значительно варьирует: от 1,5 (у эритромицина, джозамицина и мидекамицина) до 96 ч (у азитромицина). Макролиды имеют различную степень связывания с белками: от 10-18% у спирамицина до 92-96% у рокситромицина. Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной мультиферментной системы цитохрома Р450, при этом могут образовываться как неактивные, так и активные метаболиты, которые выделяются преимущественно с желчью, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции. Почечная экскреция незначительна (5-10%). Экскреция рокситромицина может замедляться при почечной недостаточности. При почечной недостаточности коррекцию доз не проводят (исключение - кларитромицин и рокситромицин). При циррозе печени увеличивается Т_1/2 эритромицина и джозамицииа.

Показания

В стоматологической практике макролиды считают альтернативными препара­тами при лечении одонтогенных инфекций челюстно-лицевой области (периости­та, остеомиелита, перикоронита, дентоальвеолярного абсцесса, флегмоны, пароти­та, гайморита, острых и подострых форм одонтогенного сепсиса, абсцедирующей формы пародонтита, тяжелых инфекционных заболеваний полости рта) и для профилактики инфекционных осложнений. Препараты назначают перед травматичными стоматологическими операциями пациентам группы риска (имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахарный диабет, гломерулонефрит. получающим противобластомные средства, иммунодепрессанты). пациентам с аллергией на пенициллины.

Местно эритромициновую мазь используют при лечении инфицированных ран. пролежней, ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний пародонта в стадии обо­стрения.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к макролидам.

• Новорожденные (рокситромицин - до 2 мес, кларитромицин - до 6 мес).

• Печеночная недостаточность (азитромицин, джозамицин).

• Порфирия (кларитромицин).

С осторожностью применяют при тяжелой печеночной недостаточности, значи­тельном снижении слуха, беременности, кормлении грудью.

Побочные эффекты

Макролиды обычно хорошо переносятся.

Иногда они вызывают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, псевдомембранозный колит, нарушение функции печени, острый холестатический гепатит, кандидоз. аллергические реакции (анафилактический шок. ангионевротический отек, артралгию); спутанность сознания, галлюцинация, головную боль, голо­вокружения. судорожные реакции; при длительном применении - обратимое ототоксическое действие; желудочковую тахикардию; удлинение интервала Q-T. интерстициальный нефрит, дисбактериоз. суперинфекцию: при внутривенном введении — флебит.

Взаимодействия

Эритромицин в одном шприце фармацевтически несовместим с витаминами группы В. аскорбиновой кислотой, цефалотином. линкомицином, клиндамицином, тетрациклинами. хлорамфениколом. гепарином, дифенином. Антациды снижают всасывание макролидов. Эритромицин снижает клиренс триазолама и мидазолама, усиливает их эффекты. Эритромицин и его метаболиты образуют стойкие соединения с цитохромом Р450, нарушая биотрансформацию при­меняемых с ними ряда препаратов (теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, гексобарбитала, фенитоина, ловастатина, бромокриптина, метилпреднизолона). Эритромицин снижает эффективность гормональных контра­цептивов. При сочетании макролидов с тетрациклинами. левомицетином. пре­паратами нитрофуранового ряда антибактериальная активность повышается. Джозамицин повышает активность теофиллина. Рокситромицин увеличивает всасывание дигоксина, повышает токсичность эрготамина и эрготаминоподобных препаратов. Кларитромицин повышает уровень в крови теофиллина и карбамазепина. При одновременном применении эритромицина и кларитромицина с антигистаминными препаратами развиваются тяжелые нарушения сердечного ритма.

Линкозамиды

Механизм действия и фармакологические эффекты

К группе линкозамидов относят природный препарат линкомицин и полусинте­тический - клиндамицин.

Линкозамиды обратимо связываются с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки и нарушают синтез белка чувствительных к ним микроорга­низмов. В отношении большинства микроорганизмов обладают преимущественно бактериостатическим действием, но в высоких концентрациях в отношении высо­кочувствительных микроорганизмов оказывают бактерицидное действие.

Линкозамиды имеют узкий спектр противомикробного действия. К ним чув­ствительны грамположительные кокки, грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (пептококки, пептострептококки, фузобактерии. бактероиды), клостридии. Клиндамнцин превосходит линкомицин по активности в отношении анаэробов, умеренно активен в отношении некоторых простейших (токсоплазм, пневмоцист).

Фармакокинетика

При приеме внутрь из ЖКТ всасывается 20-30% принятой дозы линкомицина, прием пищи снижает этот показатель. Более быстро и полно всасывается клиндамицин, биодоступность которого составляет 90%. С белками плазмы крови свя­зывается 70-90% линкозамидов. Cmax в крови линкозамиды создают через 2-4ч. Хорошо проникают в ткани, в том числе костную, где их концентрация составляет 60-80% сывороточной. Линкозамиды проходят через плаценту и могут концен­трироваться в печени плода. Проникают в грудное молоко, возможны сенсибили­зация ребенка и влияние на кишечную флору. Биотрансформация линкозамидов происходит в печени, некоторые метаболиты обладают противомикробной актив­ностью. Выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10-30% при­нятой дозы. Т_|/2 линкомицина - 4-6 ч, клиндамицина - 2.4-3 ч. у недоношенных новорожденных - 6,3-8,6 ч. Период полувыведения может возрастать у пациен­тов с тяжелой патологией печени.

Показания

Линкозамиды имеют важное значение при лечении гнойно-воспалительных заболеваний костной ткани и пародонта (периодонтита, пародонтита, периостита, альвеолита, остеомиелита), так как хорошо проникают в костную ткань, являют­ся альтернативными препаратами для лечения и профилактики одонтогенных и пародонтогенных инфекций челюстно-лицевой области.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к линкозамидам.

• Язвенный колит или энтероколит при применении антибиотиков.

• Беременность, грудное вскармливание.

С осторожностью применяют при миастении, тяжелой печеночной и почечной недостаточности, при грибковых заболеваниях кожи и слизистых оболочек, у детей раннего возраста (до 1 мес).

Побочные аффекты

Стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, нарушение функции печени, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз; лейкопения, нейтропения. тромбоцитопения; аллергические реакции (крапивни­ца, эритема, зуд кожи, эозинофилия периферической крови, анафилактический шок, ангионевротический отек); головная боль, головокружение, слабость; бронхоспазм (у недоношенных детей), при длительном применении - дисбактериоз, суперинфекция, псевдомембранозный колит, боль и тромбофлебит в месте вну­тривенной инъекции.

При быстром внутривенном введении — падение АД, сопровождающееся тош­нотой, рвотой, аритмией, остановкой сердца.

Взаимодействия

В растворах линкозамиды несовместимы с растворами, содержащими комплекс витаминов группы В. ампициллин, фенитоин, барбитураты, аминофиллин, кальция глюконат и магния сульфат. При сочетании линкомицина с миорелаксантами и опиоидными анальгетиками повышается риск угнетения дыхания. Клиндамицин не следует сочетать с препаратами, снижающими перистальтику кишечника и бло­кирующими нервно-мышечную передачу. Антагонизм с макролидами и хлорамфениколом, синергизм с аминогликозидами, рифампицином, фторхинолонами, азтреонамом, примахином, хлорохином. При сочетании с фенитоином усилива­ется риск поражения кроветворения, с наркотическими анальгетиками - риск угнетения дыхания. Нежелательно сочетать с ингаляционными наркозными пре­паратами.

Фузидины

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фузидовая кислота — природный антибиотик стероидной структуры узкого спектра действия. Применяется в виде натриевой соли.

Фузидовая кислота подавляет синтез белка, угнетая перенос аминокислот транс­портными РНК на рибосомы, нарушает рост и размножение микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое действие. Она активна преимущественно в отно­шении грамположительных бактерий, в том числе действует на стафилококки и стрептококки, устойчивые к другим антибиотикам.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хорошо всасывается, биодоступность составляет около 90%. Сmax в крови создается через 2-4 ч. Имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (90% и более). Хорошо проникает в ткани и жидко­сти организма, в том числе в хрящевую и костную, проходит плацентарный барьер, секретируется в грудное молоко, плохо проходит гематоэнцефали­ческий барьер. Обнаруживается в значительных концентрациях в воспали­тельных очагах (40-60% уровня в плазме крови), костной ткани и секвестрах (20-30% при хронических воспалительных процессах). Т, - составляет 9-14 ч. При нарушении функции печени и холестазе выведение фузидовой кислоты замедляется. В процессе биотрансформации в печени образуются как активные, так и неактивные метаболиты. Выделяется с желчью, преимущественно в неак­тивном состоянии, незначительное количество - с мочой.

Показания

Применяют для лечения гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области, преимущественно вызванных грамположительной кокковой микрофлорой, особенно костной ткани и суставов: периостита, остеомиелита, альвеолита. гайморита, абсцедирующей формы пародонтита. артрита височно-нижнечелюстного сустава, а также при септицемии, вызванной антибиотикорезистентными стафилококками.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

• Облитерирующие заболевания сосудов (для внутривенного введения).

• Гиперпротромбинемия.

• Беременность, кормление грудью.

С осторожностью применяют у недоношенных детей и новорожденных (до 1 мес). при заболеваниях желчных путей, печеночной и почечной недостаточности.

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, тяжесть в эпигастральной области, псевдомембранозный колит: повышение активности печеночных трансаминаз, нарушение функции печени, холестаз, транзиторная желтуха; аллергические реак­ции (покраснение слизистой оболочки полости рта и глотки, кожные сыпи, эозинофилия периферической крови); редко — гранулоцитопения, тромбоцитопения; при внутривенном введении — флебит.

Взаимодействия

Гидрокортизон, антациды и холестирамин снижают эффект, ринотавир и саквинавир - повышают. Синергизм при сочетании с антистафилококковыми пенициллинами, макролидами, линкозамидами, тетрациклинами, хлорамфениколом, ванкомицином, стрептомицином, рифампицином, антагонизм при сочетании с гликопептидами и фторхинолонами.

Тетрациклины

Тетрациклины — группа природных (окситетрациклин и тетрациклин) и полу­синтетических антибиотиков (метациклин, доксициклин, миноциклин), близких по химической структуре, основу которой составляют четыре конденсированных шестичленных цикла, и спектру действия.

Классификация

• Биосинтетические тетрациклины: тетрациклин и окситетрациклин.

• Полусинтетические тетрациклины: доксициклин, метациклин, миноциклин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тетрациклины угнетают внутриклеточный синтез белка в микробной клетке за счет обратимого связывания с рецепторами ЗОS-субъединицы рибосом, снижения активности ферментных систем и образования хелатных соединений с ионами металлов (кальция, магния и др.).

Тетрациклины обладают широким спектром противомикробного действия. К ним чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии, патогенные спирохеты, внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, уреаплазма). возбудители особо опасных инфекций (чумы, холеры, туляремии, бруцеллеза), некоторые простейшие (возбудители амебной дизентерии), крупные вирусы.

Эффективность тетрациклинов при заболеваниях пародонта обусловлена не только уменьшением пародонтогенных бактерий, но и противовоспалительным действием, ингибированием коллагеназы, что уменьшает костную резорбцию, увеличением фиксации фибробластов на поверхности корневого дентина.

Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины всасываются из желудка и тонкой кишки (тетрациклин - на 75%. доксициклин — до 100%). создавая максимальную кон­центрацию в крови через 2-3 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность доксициклина, но снижает биодоступность тетрациклина. Связываются с белками плазмы крови (до 60-90%). Хорошо распределяются в тканях и средах челюстно-лицевой области. Значительная концентрация создается в костной ткани, зубодесневой жидкости, пародонте. зубах, в связи с чем они противопоказаны детям до 8 лет. Доксициклин создает в тканях более высокие концентрации, чем тетрациклин. Тетрациклины проходят через плаценту и выводятся с молоком матери. В печени биотрансформируется 30-60% доксициклина, тетрациклин метаболизму не под­вергается. Доксициклин выделяется преимущественно с желчью, тетрациклин — с мочой и желчью. Т_]/2тетрациклина — 5-8, доксициклина -14-18 ч. Подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. Биоактивность в моче сохраняется в течение 4 сут. что свидетельствует о медленном выведении из тканей.

Показания

Тетрациклины применяют в стоматологической практике системно и местно а комплексной терапии острых и обострений хронических гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области: периостита, остеомиелита, альвеолита, одонтогенного сепсиса, одонтогенного гайморита, абсцедирующей формы пародонтита. артрита височно-нижнечелюстного сустава.

Для профилактики бактериального эндокардита и других инфекционных осложнений перед травматичными стоматологическими операциями пациентам группы риска, имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахарный диабет, гломерулонефрит, сниженную иммунную активность, а также получающим противобластомные средства, иммунодепрессанты.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

• Беременность (II и III триместры).

• Грудное вскармливание.

• Тяжелая печеночно-почечная недостаточность.

• Лейкопения (доксициклин).

• Детский возраст (до 8 лет).

Побочные эффекты

Использование тетрациклинов нередко приводит к осложнениям, в том числе связанным с дисбактериозом или суперинфекцией (чаще всего вызываемой гри­бами рода Candida и стафилококками), гиповитаминозом и образованием хелатных соединений с ионами металлов. В полости рта могут появляться сухость и жжение, стоматит, гингивит, глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосоч­ков языка, «географический» язык, хейлит, кандидоз, «тетрациклиновые» зубы (у детей, принимающих тетрациклины до 12 лет, то есть в период обызвествления зубов). Накопление тетрациклинов в костях плода и детей раннего возраста может приводить к замедлению роста костей.

Другие осложнения: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, боли в подло­жечной области, эзофагит, колит, аноректальный синдром: аллергические реакции (кожные сыпи, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок); повышение внутричерепного давления или псевдоопухолевый синдром (преимущественно у детей раннего возраста), головная боль, головокружение, потливость, вестибулярные нарушения: поражение печени и почек: фотосенсибилизация.

Взаимодействия

Антациды, холестирамин, пищевые продукты и препараты, содержащие каль­ций, магний, алюминий, висмут, железо, снижают всасывание тетрациклина, при сочетании с витамином А и содержащими его препаратами возрастает риск синдрома псевдоопухоли мозга. Усиливают действие антикоагулянтов непрямого действия, дигоксина, миорелаксантов периферического действия, нефротоксичность метоксифлурана снижают активность бактерицидных препаратов, пероральных контрацептивов. Усиливают гипогликемическое действие пероральных антидиабетических средств, угнетающее действие на кроветворение и функцию печени хлорамфеникола, а также риск гепатотоксического действия эритромици­на. Барбитураты, карбамазепин, фенитоин, рифампицин усиливают метаболизм доксициклина, снижают его концентрацию в плазме. Атропин ухудшает всасыва­ние тетрациклинов. Этанол замедляет элиминацию доксициклина. Тетрациклины снижают действие пенициллинов, цефалоспоринов, рифампицина, гормональных оральных контрацептивов.Тетрациклины нельзя вводить в одном шприце с барбитуратами, глюкокортикоидами, гепарином натрия, аминогликозидами, пенициллинами вследствие образования комплексных соединений, выпадающих в осадок.

Аминогликозиды

Аминогликозиды — антибиотики, представляющие собой аминосахара, соеди­ненные гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

Классификация

• I поколение: стрептомицин, канамицин, неомицин.

• II поколение: гентамицин, тобрамицин.

• III поколение: полусинтетический антибиотик амикацин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Аминогликозиды подавляют синтез белка, связываясь с 30S-субъединицей рибосом, влияют на проницаемость цитоплазматических мембран, обладают бактериостатическим и бактерицидным эффектом.

Спектр противомикробного действия аминогликозидов широкий. Наиболее чувствительны к ним аэробные грамотрицательные бактерии, ряд грамположительных аэробов, стрептомицин и канамицин действуют на кислотоустойчивые бактерии (в том числе микобактерии туберкулеза), препараты II и III поколе­ний — на синегнойную палочку. Большинство анаэробов резистентны к аминогликозидам.

Фармакокинетика

Применяют инъекционно, поскольку из ЖКТ практически не всасываются. После внутримышечного введения всасываются быстро. С_мax в крови создается через 1-2 ч. после внутривенной инфузии — через 30 мин. В органах с хорошим кровоснабжением (печени, почках, легких, скелетной мускулатуры) аминоглико­зиды создают высокие концентрации. Плохо проходят через гематоэнцефалический барьер. У новорожденных в спинномозговой жидкости более высокие кон­центрации, чем у взрослых. Т1/2 в крови после однократного введения у взрослых составляет 2-4 ч. У детей из-за незрелости механизмов экскреции увеличивается период полувыведения аминогликозидов, что требует увеличения интервалов между введениями. Терапевтическая концентрация препарата в крови сохраняется 8-12 ч. Связывание с белками плазмы крови — 10-25%. Аминогликозиды не метаболизируются в организме. Выделяются в основном почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче, и в незначительной степени - с желчью.

Показания

Тяжелые гнойно-воспалительные инфекции, вызванные полирезистентной к дру­гим антибиотикам флорой.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

• Поражения VIII черепно-мозгового нерва, вестибулярные нарушения, рас­стройства слуха.

• Нарушения выделительной функции почек, уремия.

• Беременность.

• Кормление грудью.

С осторожностью применяют аминогликозиды у пациентов с миастенией, пар­кинсонизмом. у детей младшего возраста и пожилых пациентов.

Нефротоксичность, ототоксичность (нарушения слуха и вестибулярного аппа­рата), нейромышечная блокада; редко - аллергические реакции (кожные сыпи, зуд), энцефалопатия, парестезия, общая слабость, головная боль, тошнота, рвота, диарея.

Взаимодействия

Аминогликозиды фармацевтически несовместимы в растворе с β-лактамными антибиотиками, хлорамфениколом, амфотерицином В, растворами аминокислот,

гепарином натрия.

Не рекомендуют сочетать с ото- и нефротоксичными препаратами (ацикловиром, ванкомицином, полимиксинами, амфотерицином В, цефалоспоринами, циклоспорином, индометацином, фуросемидом, этакриновой кислотой).

Сочетание со средствами для ингаляционного наркоза, наркотическими аналь­гетиками, недеполяризующими миорелаксантами, магния сульфатом, линкозамидами повышает риск нейромышечной блокады. НПВС замедляют выведение аминогликозидов и провоцируют развитие побочных эффектов.

Сочетание со средствами для ингаляционного наркоза, наркотическими аналь­гетиками. Миорелаксантами, магния сульфатом повышает риск угнетения дыха­ния. Антибактериальный эффект усиливается при сочетании с карбенициллином и линкомицином.

Фениколы

Фениколы (производные нитробензола) обладают серьезными побочными эффектами. В стоматологической практике хлорамфеникол (левомицетин, син­томицин) используют только местно в составе препаратов ируксола, левовинизоль, левомеколь.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фениколы ингибируют полимеразы и нарушают синтез белка на рибосомах, оказывают бактериостатическое действие.

Фениколы имеют широкий спектр противомикробного действия, включающий грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, анаэробы, риккетсии, актиномицеты, спирохеты, хламидии, бактероиды, фузобактерии. Малоактивны в отношении синегнойной палочки, клостридий и простейших.

Фармакокинетика

При приеме внутрь хлорамфеникол быстро всасывается из ЖКТ. Биодосту­пность - 80% и выше. Создает максимальную концентрацию в крови через 1-3 ч. Хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер и плаценту, обнаруживает­ся в грудном молоке. Связывается с белками плазмы (до 50-60%). Распределяется в тканях неравномерно. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой. Вследствие незрелости ферментов печени у новорожденных замедляется инактивация препарата и создаются высокие концентрации в плазме, в связи с чем не рекомендуют назначать новорожденным.

Показания

Местное лечение гнойно-воспалительных процессов тканей челюстно-лицевой области, инфицированных ран и ожогов (в составе мазей).

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

• Грибковые заболевания кожи и слизистых оболочек.

Побочные эффекты

При местном применении — аллергические реакции, кратковременное жжение на месте нанесения на ткани.

Синтетические химиотерапевтические препараты

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ

Сульфаниламиды - производные амида сульфаниловой кислоты, синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия.

Классификация

По способу применения

• Сульфаниламиды для резорбтивного действия: сульфаэтидол (этазол), сульфатиазол (норсульфазол), сульфадимидин (сульфадимезин), сульфадиазин (сульфазин), сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален.

• Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника: фталилсульфатиазол (фталазол), фталилсульфапиридазин (фтазин), сульфагуанидин (сульгин).

• Сульфаниламиды для местного применения: сульфаниламид (стрептоцид), сульфацетамид (сульфацил).

Пo длительности действия

• Короткого действия: сульфаниламид (стрептоцид), сульфаэтидол (этазол), сульфатиазол (норсульфазол), сульфацетамид, сульфацил, сульфадимидин (сульфадимезин).

• Средней продолжительности действия: сульфадиазин (сульфазин).

• Длительного действия: сульфадиметоксин, сульфамонометоксин.

• Сверхдлительного действия: сульфален.

В стоматологии чаще используют длительно действующие (сульфадиметоксин) сульфаниламидные препараты системного действия, а также комбинированные с диаминопиримидинами (ко-тримоксазол).

Механизм действия и фармакологические эффекту

Сульфаниламиды действуют на грамположительные и грамотрицательные бак­терии, хламидии, некоторых простейших (возбудителей малярии и токсоплазмоза), актиномицеты. Наиболее широкий спектр действия у сульфамонометоксина. За последние годы многие штаммы микроорганизмов, в том числе стафилококков, приобрели резистентность к сульфаниламидам. При сочетании сульфанилами­дов с триметопримом отмечают синергизм, расширяется спектр антимикробного действия, к препарату становятся чувствительными пневмоцисты, легионеллы, гемофильные палочки, снижается частота появления резистентных штаммов микроорганизмов.

Сульфаниламиды - конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, которая необходима многим микроорганизмам для синтеза дигидрофолиевой кис­лоты. Конкурентно угнетая дигидроптероатсинтетазу, они нарушают метаболизм фолиевой кислоты, необходимой для роста и размножения микроорганизмов, развивается бактериостатический эффект. В присутствии гноя, крови, продуктов распада тканей, а также лекарственных средств, в результате биотрансформации которых образуется парааминобензойная кислота (например, прокаин, тетракаин), активность сульфаниламидов значительно снижается. В организм человека фолиевая кислота поступает с пищей, чем объясняется избирательность действия сульфаниламидов на микроорганизмы. При сочетанием применении триметоприма, угнетающего фолатредуктазу и блокирующего переход дигидрофолиевой в ее активную форму - тетрагидрофолиевую кислоту, с сульфаниламидными препара­тами наблюдают синергизм, и эффект становится бактерицидным.

Фармакокинетика

Большинство сульфаниламидов системного действия при приеме внутрь хоро­шо всасывается, преимущественно в тонкой кишке, биодоступность составляет 70-100%, Сmax в крови создается через 2-4 ч. Сульфаниламиды имеют большой объем распределения, проходят через гистогематические барьеры (гематоэнцефалический, плаценту) и хорошо проникают в ткани и биологические жидкости, создавая в них концентрации, близкие к сывороточным или превышающие их, секретируются в грудное молоко, но плохо проникают в слюну. Различные пре­параты имеют неодинаковую степень связывания с белками плазмы (от 12-22% сульфаниламида и сульфацетамида до 90% и более у сульфадиметоксина и сульфамонометоксина).

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов - апеллирование в пече­ни с образованием неактивных и плохо растворимых в кислой среде метаболитов, что может стать причиной образования кристаллов в почках. Сульфаниламиды в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках могут частично подвергаться апелли­рованию и кристаллизации в кислой среде, в связи с чем запивать их рекомендуют щелочным питьем. Меньше других ацетилируются сульфакарбамид (уросульфан), сульфаэтидол (этазол) и сульфацетамид (сульфацил-натрий). В младшем возрасте (до 12 мес) апеллирование происходит в меньшей степени. Другой путь биотрансформации - соединение с глюкуроновой кислотой и образование хорошо растворимых глюкуронидов. В раннем возрасте функциональная незрелость глюкуронилтрансферазы может приводить к накоплению сульфаниламида в крови.

Скорость экскреции отдельных препаратов и длительность их циркуляции в крови неодинаковы и определяются величиной реабсорбции в почечных каналь­цах. Т1/2 в крови короткодействующих сульфаниламидов — от 3.5 до 10 ч. средней продолжительности действия — 15-20 ч. длительного действия — 30-40 ч, сверхдлительного действия - 65-120 ч и более.

Выделяются сульфаниламиды системного действия и их метаболиты в основ­ном почками за счет клубочковой фильтрации, частично с желчью (сульфадиме­токсин, сульфамонометоксин) и фекалиями, небольшое количество — потовыми, слюнными железами и другими путями. Экскреция сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия осуществляется в основном печенью и в меньшей степени — почками. У новорожденных и грудных детей выведение сульфанилами­дов замедленно, лишь небольшая часть введенной дозы подвергается биотранс­формации, в организме задерживается активное вещество, что может вызывать развитие токсических эффектов. Плохо растворимые препараты выводятся в основном с фекалиями.

Триметоприм хорошо всасывается из кишечника, хорошо проникает через пла­центу и в молоко матери. Сmax создается через 2 ч и сохраняется 6-12 ч. Связывание с белками - 45%. Биотрансформации подвергается небольшой процент введенной дозы, при этом образуются токсичные метаболиты. Почками выводится 80-90%. В моче детей до 3 мес концентрация триметоприма невелика.

Показания

Сульфаниламидные препараты применяют в комплексном лечении острых гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области и для профилакти­ки инфекционных послеоперационных осложнений.

• Инфекции слизистой оболочки рта, десен, языка и губ: стоматит; гингивит, хейлит: глоссит.

• Инфекции пародонта.

• Инфекции слюнных желез.

• Инфекции костной ткани: остеомиелит; периостит.

• Хирургические инфекции: абсцессы; раневые инфекции; флегмона.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

• Заболевания кроветворной системы.

• Нарушения функции почек и печени.

• Врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

• Декомпенсация сердечной деятельности.

• Диффузный токсический зоб.

• Кишечная непроходимость.

• Беременность.

• Кормление грудью.

• Ранний детский возраст.

• Порфирия.

• Дефицит гдюкозо-6-фосфатдегидрогсназы в эритроцитах у детей.

• Гипербилирубинемия у детей.

Сульфаниламиды проходят через плацентарный барьер, не рекомендуют их применять во время беременности и родов. Сульфаниламиды хорошо проникают в грудное молоко, поэтому при их применении грудное вскармливание следует прекратить. Сульфаниламиды противопоказаны детям до 3 мес. их следует назначать с осторожностью в раннем детском возрасте, когда ферментные системы печени еще не полностью сформированы. Нарушение функции печени влияет на мета­болизм, а нарушение функций почек замедляет выведение сульфаниламидов и их метаболитов, что повышает риск развития побочных эффектов. При декомпенса­ции сердечной деятельности следует с осторожностью назначать сульфаниламиды, так как из-за застойных явлений при этой патологии нарушаются их метаболизм и экскреция.

Побочные эффекты:

• ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе, псевдомембранозный колит.

• Полость рта: стоматит, глоссит.

• Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи. зуд. крапивница, редко - буллезная эритема (синдром Стивенса-Джонсона) и токсический эпидермальный некролизис.

• Возможны перекрестные аллергические реакции в пределах данной группы лекарств и препаратов, близких по химической структуре (прокаин, фуросемид, производные сульфонилмочевины и др.).

• Фотосенсибилизация.

• Гематологические реакции: нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, анемия.

• Артралгия, миалгия.

• Желтуха, гепатонекроз.

• Билирубиновая энцефалопатия (у детей).

• ЦНС: головная боль, головокружения, вялость, депрессия, эйфория, паресте­зии, гиперестезии, невриты, судороги, атаксия.

• Почки: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз каналь­цев.

У новорожденных и грудных детей возможно развитие метгемоглобинемии. так как у них в эритроцитах находится легкоокисляющийся фетальный гемоглобин, а восстанавливающих ферментов, в том числе метгемоглобинредуктазы, либо нет, либо активность их невелика.

Взаимодействия

Увеличивается активность при сочетании с макролидами, линкомицином, тетрациклинами, фузидовой кислотой, снижается при сочетании с хлорамфениколом, нитрофуранами, прокаинамидом, бензокаином, тетракаином. Сульфаниламиды снижают активность пенициллинов, повышают — фенитоина. Сульфаниламиды уменьшают связывание с белками крови противодиабетических препаратов (про­изводных сульфомочевины), фенитоина, антикоагулянтов непрямого действия, метотрексата, повышая свободную их фракцию в крови. Лекарства, обладающие высоким сродством с белками плазмы крови (НПВС). могут вытеснять сульфа­ниламиды из связи с белками, повышая концентрацию свободного препарата в крови. Рифампицин и рифабутин снижают концентрацию сульфаниламидов в плазме крови. Химически несовместимы с метенамином, кислотами, раствором эпинефрина (адреналина).

Препараты, ощелачивающие мочу (цитраты, натрия карбонат, ингибиторы карбоангидразы и др.), уменьшают, а закисляющие (кислота аскорбиновая) — увели­чивают риск кристаллурии и нефротоксического действия.

НИТРОИМИДАЗОЛЫ

Механизм действия и фармакологические эффекты

Нитроимидазолы захватываются микроорганизмами и действуют как акцеп­торы электронов при низком окислительно-восстановительном потенциале, вос­станавливается нитрогруппа, образуется высокоактивный метаболит, который взаимодействует с ДНК, вызывая ее деградацию и гибель микроорганизмов. Нитроимидазолы обладают бактерицидным действием, оказывают постантибиотический эффект (до 3 ч в отношении анаэробов).

Нитроимидазолы обладают широким спектром противомикробного и противопротозойного действия. Проявляют высокую активность в отношении большин­ства облигатных (спорообразующих и неспорообразующих) грамположительных и грамотрицательных анаэробов (особенно бактероидов, фузобактерий).

При длительном применении к нитроимидазолам развивается устойчивость микроорганизмов, что связано со снижением активности редуктаз и уменьшением проницаемости клеточной стенки бактерий.

Фармакокинетика

Метронидазол и орнидазол быстро и практически полностью всасываются из ЖКТ (биодоступность - 80-100%) независимо от приема пищи. Сmax создается в плазме через 1-3 ч. Препараты незначительно связываются с белками плазмы (на 10-20%). имеют большой объем распределения, проникают во все ткани и орга­ны. включая ЦНС. слюну, десневую жидкость, грудное молоко, накапливаются в костях и желчи, проходят плацентарный барьер. Биотрансформация нитроимидазолов происходит в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Основные метаболиты — гидроксилированные вещества, активные в отношении анаэробной флоры. Выводятся из организма медленно, Т1/2 зависит от дозы и коле­блется от 6 до 13 ч, увеличиваясь у новорожденных до 2эч, у недоношенных - до 100 ч. 65-80% выделяется почками, около 15-22% — с фекалиями.

Показания

В стоматологической практике используют в комплексной терапии анаэробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций челюстно-лицевой области.

• Маргинальный периодонтит.

• Пародонтит.

• Острый язвенный гингивит, язвенно-некротический стоматит Венсана, перикоронит.

• Остеомиелит.

• Флегмоны и абсцессы челюстно-лицевой области.

• Противопоказания

• Гиперчувствитёльность.

• Органические поражения ЦНС.

• Беременность.

• Кормление грудью.

• Детский возраст.

С осторожностью следует применять при нарушении функции печени, заболева­ниях ЦНС и периферической нервной системы и кроветворной системы.

Побочные эффекты

• ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, нарушение вкуса, сухость и неприятный привкус во рту. обложенный язык, нарушение нормальной флоры кишечника с развитием кандидоза.

• Полость рта: стоматит, гингивит, кандидоз.

• ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение ориентации, атаксия, судо­роги, нарушение сна, депрессия.

• Гематологические: лейкопения, нейтропения.

• реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, зуд.

• фотосенсибилизация.

• Окрашивание мочи в темный цвет, дизурия, цистит.

• При местном применении - гиперемия, раздражение и жжение на месте нане­сения на ткани.

• Взаимодействия

Фармацевтически несовместим с цефепимом. Индукторы микросомальных систем печени (фенобарбитал, рифампицин) ускоряют метаболизм и снижают активность нитроимидазолов. ингибиторы этих ферментов (циметидин и другие блокаторы Н₂-рецепторов) замедляют метаболизм и повышают активность. При сочетании с этанолом - дисульфирамоподобный эффект. Нитроимидазолы усили­вают действие непрямых антикоагулянтов, повышают риск токсичности карбамазепина и препаратов лития. Можно сочетать с антибиотиками, сульфаниламидами и противогрибковыми средствами.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Механизм действия и фармакологические эффекты

Фторхинолоны ингибируют фермент ДНК-топоизомеразу, гидролизующую АТФ в бактериальной клетке, при этом нарушаются транскрипция ДНК, синтез РНК, белков, ферментов, что препятствует росту и делению клетки. На грамотрицательные бактерии оказывают бактерицидное действие. Проникая в клетки, в том числе в макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты, действуют на внутри­клеточных возбудителей инфекций.

Фторхинолоны — высокоактивные синтетические антимикробные препараты широкого спектра действия. К ним более чувствительны грамотрицательные бак­терии, менее чувствительны грамположительные микроорганизмы. Большинство анаэробов малочувствительны или резистентны. У новых фторхинолонов (левофлоксацина и др.) повышена активность в отношении грамположительных микро­организмов и анаэробов. Имеют выраженный постантибиотический эффект. Устойчивость микроорганизмов к фторхинолонам развивается медленно.

Фармакокинетика

Фторхинолоны при приеме внутрь хорошо всасываются (от 50 до 98% принятой дозы) и проникают в большинство тканей, включая кости, слюну, проходят через плаценту и секретируются в грудное молоко. Биодоступностъ - от 50% у норфлоксацина до 95-98% у офлоксацина и ломефлоксацина. Tmax составляет l-Зч. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на Сmax . В умеренной степени (20-40%) связываются с белками плазмы крови. Медленно элиминируются из организма. Для большинства фторхинолонов Т_1/2 составляет 5-10 ч. Биотрансформируются в печени, часть метаболитов обладает некоторой антибактериальной активностью. Выделяются в основном почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и внепочечными механизмами (экскреция с желчью и выведение с фека­лиями). При нарушениях функций почек выведение фторхинолонов значительно замедляется.

Показания

Тяжелые гнойно-воспалительные процессы в челюстно-лицевой области (остео­миелиты, септический артрит, флегмоны, абсцессы).

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

• Беременность.

• Кормление грудью.

• Детский возраст при незавершенном росте скелета (до 18 лет).

• Эпилепсия.

• Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (норфлоксацин, офлоксацин). Не рекомендуют применять при беременности (проникают через плаценту) и кормлении грудью (выделяются с молоком).

В педиатрии используют только по жизненным показаниям при отсутствии аль­тернативных антибактериальных препаратов.

При нарушениях функций печени и почек рекомендуется коррекция дозы фтор­хинолонов.

Пожилым людям следует снижать дозу препарата.

Побочные эффекты

Как правило, пациенты хорошо переносят лечение фторхинолонами. Побочные явления наблюдаются редко.

• Фотосенсибилизация.

• ЖКТ: тошнота, рвота, боль или неприятные ощущения в животе, анорексия, псевдомембранозный колит, ксеростомия.

• ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение сна. возбуждение, затор­моженность. двигательные расстройства, редко — острый психоз, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, дрожание.

• Нарушения вкуса, зрения, обоняния и слуха.

• Аллергические реакции: сыпь. зуд. ангионевротический отек, одышка, васкулит.

• Гематологические: лейкопения, нейтропения.

• Интерстициальный нефрит (редко): кровь в моче или она мутная, повышение температуры, сыпь, отечность стоп или лодыжек.

• Боли в суставах и мышцах.

• Снижение АД, тромбофлебит (при внутривенном введении).

• Суперинфекция (кандидоз).

Взаимодействия

Антацидные препараты, содержащие ионы алюминия, магния и кальция, сукральфат, препараты цинка, железа, висмута, образуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы, слабительные средства значительно снижают всасывание фторхинолонов из ЖКТ. Метоклопрамид ускоряет абсорб­цию, уменьшая время достижения Сmax. Урикозурические препараты замедляют выведение и повышают плазменную концентрацию ципрофлоксацина. Возможно одновременное применение с макролидами, клиндамицином, метронидазолом, ванкомицином, B-лактамами, аминогликозидами. Азлоциллин и циметидин замедляют элиминацию фторхинолонов, повышая их концентрацию в крови. При сочетании с производными нитрофурана — антагонизм. Усиливают нефротоксическое действие циклоспорина. НПВС (исключение - ацетилсалициловая кислота) повышают риск развития судорог. Риск нейротоксических эффектов увеличивается при сочетании с производными нитроимидазола, кофеином, теофиллином, этамбутолом и препаратами, ощелачивающими мочу. Потенцируют действие барбитуратов и общих анестетиков группы барбитуратов. Нарушают метаболизм непрямых антикоагулянтов, увеличивая риск кровотечений. При одновременном применении с астемизолом и терфенадином увеличивается риск развития сердечных аритмий.