Глава 42 Противогрибковые препараты

Противогрибковые (антимикотические) препараты избиратель­но действуют на патогенные и условно-патогенные грибы. Для сто­матологической практики наибольшее значение имеют препараты, подавляющие рост и размножение грибов рода Candida.

Классификация

По химической структуре

• Полиены: амфотерицин В, натамицин, нистатин.

• Азолы: итраконазол, кетоконазол, клотримазол, миконазол, флуконазол.

• Разные: натрия тетраборат, калия йодид.

• По показаниям к применению

• Препараты, применяемые при кандидозе: нистатин, леворин, амфотерицин В, миконазол, итраконазол, клотримазол, деквалиния хлорид (декамин), флуконазол, натамицин.

• Препараты, применяемые при дерматомикоэах: гризеофульвин, тербииафин (ламизил), хлорнитрофенол (нитрофунгин), препараты йода.

• Препараты, применяемые при системных микозах: амфотери­цин В, миконазол, кетоконазол, итраконазол. флуконазол.

По способу применения

• Для системного применения: амфотерицин В, итраконазол, кетоконазол, флуконазол.

• Для местного применения: нистатин, леворин, амфотерицин, натамицин, миконазол.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Полиены - антибиотики, для химической структуры которых характерно наличие четырех или более сопряженных двойных связей в молекуле, благодаря которым они связываются с эргостеролом — основным липидом клеточной оболочки грибов, при этом нарушается ее проницаемость, что приводит к потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Этим объясняется широкий спектр их противогрибкового действия и избирательность действия на грибы. В зависимости от создаваемой концентрации лекарства, рН окру­жающей среды и возбудителя заболевания полиены могут оказы­вать фунгистатическое или фунгицидное действие. Резистентность грибов к полиеновым антибиотикам развивается очень медленно.

Азолы - синтетические антимикотические препараты, обладающие широким спектром противогрибкового действия. Воздействуя на систему цитохрома Р450. они подавляют синтез эргостерола. при этом нарушается функция клеточной мембраны, угнетается репликация грибов, наблюдается фунгистатический эффект. При местном применении действуют преимущественно на Candida spp. Создаваемые при местном применении высокие концентрации препарата могут вызывать фунгицидный эффект. Резистентность грибов к азолам развивается редко. К ним чувствительны также некоторые грамположительные кокки и коринебактерии. Азолы используют и системно, и местно.

При кандидозе слизистых оболочек и кожи в комплексной терапии используют натрия тетраборат и натрия гидрокарбонат - препараты, создающие щелочную среду, размягчающие эпидермис, оказывающие очищающее и антисептическое действие.

Фармакокинетика

Полиены при введении внутрь, нанесении на кожу или слизистые оболочки практически не всасываются и не оказывают системного действия.

Азолы применяемые местно, не всасываются с кожи и плохо всасываются со слизистой оболочки, создавая высокие концентрации в поверхностных тканях.

Азолы для системного применения хорошо всасываются из ЖКТ и распределя­ются в большинстве тканей. Кетоконазол и итраконазол не проходят через гематоэнцефалический барьер, на их всасывание влияет рН желудочного содержимого. Все азолы системного применения метаболизируются в печени и преимуществен­но выводятся через ЖКТ. Исключением является флуконазол, который выводится почками преимущественно в неизмененном виде.

Показания

• Грибковые поражения слизистой оболочки полости рта.

• Профилактика вторичного кандидоза рта при терапии антибиотиками широ­кого спектра действия, цитостатиками, глюкокортикоидами.

Противопоказания

Для местного применения

• Гиперчувствительность.

Для системного применения

• Нарушения функций печени и почек.

• Панкреатит.

• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

• Беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты

• При местном применении - зуд, жжение, покалывание, гиперемия, отечность, мацерация, шелушение кожи, появление волдырей, аллергические реакции.

• При системном применении

• Тошнота, рвота, диарея, запор, боли в животе, нарушение аппетита.

• Лихорадка, озноб.

• Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, редко - буллезная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

• Головная боль, головокружения, сонливость, нарушение зрения, паресте­зии. полинейропатии, тремор, судороги.

• Тромбоцитопения, анемия, агранулоцитоз.

• Гипокалиемия, нарушение функции почек (амфотерицин В).

• Гепатотоксическое действие, повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха.

Взаимодействия

Нистатин разрушается в присутствии окислителей, а также в кислой и щелочной среде ослабляет эффект клотримазола. Амфотерицин В повышает токсичность сердечных гликозидов, миелотоксичных (метотрексата, хлорамфеникола и др.) и нефротоксичных (аминогликозидов, циклоспорина) препаратов. При сочетании амфотерицина В с диуретиками (тиазидными и петлевыми) и глюкокортикоидами повышается риск гипокалиемии и гипомагниемии. Кетоконазол и клотримазол снижают эффективность полиеновых антибиотиков.

Препараты, снижающие кислотность желудка (антациды, сукральфат, холиноблокаторы, блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонного насоса), уменьша­ют биодоступность кегоконазола и итраконазола. При сочетании с азолами повы­шается токсическое действие бензодиазепинов на ЦНС. Азолы, ингибирующие цитохром Р450, нарушают метаболизм в печени пероральных противодиабетических препаратов (что может приводить к гипогликемии), циклоспорина, дигоксина, теофиллина, терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида, статинов, что удлиняет их эффект и повышает токсичность. Рифампицин, изониазид и карбамазепин усиливают метаболизм азолов в печени, снижая их концентрацию в крови и противогрибковую активность. Ингибиторы цитохрома P450 (эритро­мицин, кларитромицин, циметидин и др.) угнетают метаболизм азолов, повышая их концентрацию в крови. Кетаконазол нарушает метаболизм этанола, усиливает действие дигоксина.