Глава 5

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

5.1. Лекарственные средства

Лекарственные средства разнообразны по силе фармакологической активности и составу (см. гла­ву 1). По составу лекарственные средства могут быть в виде индивидуальных лекарственных веществ, лекар­ственного растительного и животного сырья. Среди лекарственных средств в зависимости от фармаколо­гической активности выделены три группы: ядовитые, сильнодействующие Ти несильнодействующие. Такое их разделение имеет значение для предупреждения опас­ности передозировки в процессе изготовления лекар­ственных препаратов и их применения. К ядовитым (venena) относятся те лекарственные средства, кото­рые включены в список А, установленный ГФ. К ним относятся средства, назначение, применение, дозирова­ние которых в связи с высокой токсичностью должно производиться с особой осторожностью. В этот список включены и лекарственные средства, которые могут вызывать наркоманию. Список наркотических лекар­ственных средств утверждается специальными учреж­дениями.

Сильнодействующие лекарственные средства (he-roica) — средства, входящие в список Б, установлен­ный ГФ. К ним относятся лекарственные средства, назначение, применение, дозирование и хранение кото­рых должно проводиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении. Все прочие лекарственные средства относятся к несильно-действующим.

Перечень ядовитых и сильнодействующих средств приведен в ГФ (раздел «Введение»). О хранении, уче­те и отпуске ядовитых, наркотических и сильнодей­ствующих лекарственных средств в аптеках см. гла­ву 4.

Надписи на штангласах с ядовитыми лекарствен­ными веществами должны быть белого цвета на чер­ном фоне, на Штангласах с сильнодействующими веществами — красного цвета на белом фоне. На штангласах в первом случае обязательно указывают

70

высшую разовую дозу, во втором — высшие разовую и суточную дозы.

Для ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств установлены дозы — определенное количество лекарственного средства, вводимого в организм. Дозы (dosis) в зависимости от силы фармакологического действия делят на терапевтические или лечебные (dosis curativa), токсические (dosis toxica), летальные (dosis letalis). Терапевтические дозы разделяют на пороговые (вызывают первоначальное действие ве­щества), средние (обусловливают фармакологическое действие средней степени) и максимальные — высшие (вызывают наибольшее или предельное действие).

Средняя терапевтическая доза составляет примерно '/г или '/₃ максимальной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетка, ампула, капсула) и широко приме­няется в лечебной практике. Для ядовитых и сильно­действующих средств государственными органами (Фармакологический, Фармакопейный комитеты) уста­навливаются высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового (pro dosi) и суточного (pro die) приемов для взрослых и отдельно для детей, а также однократные дозы для животных. Эти дозы приводятся в государственной и международной фармакопеях в специальных таблицах. Кроме того, высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих лекар­ственных веществ указаны в частных статьях фарма копей. В случаях, когда чувствительность организма изменена, врач применяет дозы, превышающие макси­мальные. При этом рецепты оформляются согласно приказам Минздрава СССР № 175 и №523 (см. гла­ву 4).

В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. В руководствах приводятся усредненные дозы для взрослого человека. Больным старше 60 лет дозы лекарственных веществ уменьшают на ' /г— ¹/з дозы взрослого. Это связано с тем, что в стареющем орга­низме процессы разрушения лекарственных веществ замедлены, поэтому в крови создается лечебная кон­центрация веществ и при введении их сниженной дозы.

Труднее дозировать лекарственные вещества детям, у которых, помимо разной массы тела, имеется воз­растная вариабельность в чувствительности. С учетом этого составляют таблицы доз лекарственных веществ

-75

по возрастам или на 1 кг массы тела. Имеется ряд. формул для расчета дозы для детей, например:

_ , Доза взрослого-Масса ребенка, кг Доза для ребенка = — - .

Лекарственные вещества дозируют в единицах по массе (грамм, миллиграмм, микрограмм), объемных единицах (миллилитр, капли) и в виде едиьиц актив­ности (ME — международные или ИЕ — интернацио­нальные единицы). Определение единиц действия для различных лекарственных веществ указано в соответ­ствующих статьях фармакопеи. При дозировании по массе дозы лекарственных веществ указывают в деся­тичной системе измерения (единицей массы является 1 г). При дозировании веществ массой менее 1 г (1,0) используют следующие обозначения: 0,1 — один деци­грамм; 0,01 — один сантиграмм; 0,001 — один милли­грамм; 0,0001 — один децимиллиграмм; 0,00001 — один сантимиллиграмм; 0,000001 — один микрограмм.

5.2. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА

Почти все известные в настоящее время лекарст­венные формы изготовляют с использованием вспо­могательных веществ, т. е. лекарственная форма представляет собой определенную систему, состоящую из лекарственных и вспомогательных веществ.

Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарст­венного препарата. Вспомогательные вещества долж­ны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС или специальными ОСТами.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологиче­ской и химической индифферентности. Однако выяс­нилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарствен­ных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять харак­тер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, ин­терференции и др. (схема 5.1).

72

\\

СХЕМА 5.1. Влияние вспомогательных веществ на эффектив­ность и качество лекарственных препаратов

Вспомогательные вещества

Терапевтическая эффективность: резорбция,

лоналилизация действия фармаконинетина, фарманодинамина

Качество лекарственных препаратов: стабильность (физико-химическая антимикробная, химическая), пролонгирование действия, корригирования вкуса и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т. е. при использо­вании вспомогательных веществ можно регулировать фармокодинамику лекарственных веществ (совокуп­ность эффектов, вызываемых лекарственным вещест­вом) и их фармакокинетику (изменения во времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Без этого невозможна эффективная лекарст­венная терапия. Так, например, мази, содержащие антибиотики, и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоя­щее время для изготовления многих мазей с анти­биотиками. Пилюли с солями алкалоидов (например, с атропина сульфатом) неэффективны, если в качест­ве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья (из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой). Правильным подбором вспомогательных веществ мож­но локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способ­ностью проникать в более глубокие слои кожи. На­против, для таких лекарственных веществ, как гормо­ны (адиурекин), калия йодид и др., которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие вещест­ва, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран. Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм,

73

влиять на фармакокинетику. Например, диметилсуль-фоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. Использование же метилцеллюлозы позволяет удер­живать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболе­ваниях. Так, в офтальмологии при глаукоме (повышен­ное внутриглазное давление) для ликвидации острого приступа используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. Затем с целью поддержалия лечебной концентрации приме­няют (в течение определенного времени) те же глаз­ные капли, но с добавлением пролонгирующих компо­нентов: метилцеллюлозы (МЦ), поливинола и др.

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарствен­ного вещества, но и на физико-химические характе­ристики лекарственных форм в процессе их изготовле­ния и хранения. Добавление различных стабилизи­рующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов.

Вспомогательные вещества являются обязательны­ми ингредиентами почти всех лекарственных препара­тов и при использовании вступают в контакт с органа­ми и тканями организма, поэтому к ним предъявля­ются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным ве­ществам должны быть едиными. Многие вспомога­тельные вещества включены в Государственный реестр лекарственных средств (документ, в который вносятся сведения о разрешенных к применению и производству в стране средств), фармакопейные статьи, регламентирующие качество вспомогательных веществ, ГОСТы.

К вспомогательным веществам должны предъяв­ляться следующие требования:

1) соответствие медицинскому назначению лекар­ственного препарата, т. е. обеспечение проявления

74

надлежащего фармакологического действия лекар­ственного средства с учетом его фармококинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность ле­карственного средства;

2. используемые количества должны быть биоло­ гически безвредны и биосовместимы с тканями орга­ низма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;

3. соответствие формообразующих свойств изго­ товляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико- химические и, следовательно, обеспечивать биодоступ­ ность. Вспомогательные вещества не должны оказы­ вать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;

4. отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упако­ вочными и укупорочными средствами, а также мате­ риалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекар­ ственного препарата;

5. соответствие в зависимости от степени микро­ биологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допусти­ мой микробной контаминации; возможность подвер­ гаться стерилизации, поскольку вспомогательные ве­ щества иногда являются основным источником мик­ робного загрязнения лекарственных препаратов;

6. экономическая доступность и обеспечение отече­ ственной промышленностью. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышлен­ ности и других отраслях народного хозяйства.

Номенклатура вспомогательных веществ, исполь­зуемых в технологии лекарственных форм, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения дальнейшего их изучения и правильного подбора целесообразна их классификация. Однако по ряду причин: разнообразие химической природы, влияние на лекарственные формы (стабильность,

75

пролонгирование, исправление вкуса и т.д.) и их терапевтическую эффективность, предлагаемая нами классификация не может считаться совершенной, хотя является весьма удобной.

В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: природа (в том числе химиче­ская структура), влияние на технологические характе­ристики и фармакокинетику лекарственных форм (схема 5.2).

СХЕМА 5.2. Классификация вспомогательных веществ

т

По природе

Классификация вспомогательных веществ

П риродные

Неорганические: бентонит, тальк, аэросил

Полисахариды: крахмал, камеди, альгинаты,

микробные, полисахариды

Синтетические и полусинтетические: МЦ и её произ­водные,

пэо,

Белки: желатин, желатоза, коллаген

полиакриламид, аминобентониты, поливинил пирролидон эсилон-4 и эсилон-5, спены, теины, эмульгаторы Т-2, № 1 и др.

П о химической структуре:

вмс,

ПАВ

П о своей природе вспомогательные вещества мож­но разделить на природные, синтетические и полусин­тетические. Природные вспомогательные вещества целесообразно подразделить на соединения органи­ческие и неорганические.

Вспомогательные вещества природного происхож­дения получают путем переработки растительного и животного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэ­тому поиск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время из используемых вспомогательных

76

веществ примерно '/₃ приходится на природные. Растительные биополимеры используют в качестве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов и для других целей при производстве лекарственных форм.

Природные вспомогательные вещества имеют су­щественный недостаток — они подвержены высокой микробной контаминации, в связи с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природ­ных вспомогательных веществ.

Синтетические и полусинтетические вспомогатель­ные вещества находят широкое применение в техноло­гии лекарственных форм. Этому способствует их до­ступность, т. е. возможность синтеза веществ с задан­ными свойствами, более эффективных и менее токсич­ных. При получении полусинтетических вспомогатель­ных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не раство­рима, поэтому она используется для покрытия обо­лочками таблеток и драже с целью защиты лекарст­венных веществ от кислой среды желудочного сока и т.д. Производные ланолина (ацетилированные, оксиэтилированные и др.) в отличие от ланолина по составу тождественны кожному жиру человека, не вызывают аллергических реакций и ввиду меньшей вязкости по сравнению с ланолином удобнее при изготовлении мазей.

Необходимо также учитывать, что синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества могут заменить ряд пищевых продуктов.

Широкое использование синтетических и полусин­тетических вспомогательных веществ освещено в тех­нологии каждой лекарственной формы.

По химической структуре вспомогательные вещест­ва являются высокомолекулярными соединениями (ВМС), образующими растворы различной вязкости в зависимости от концентрации. С этим свойством

77

связано и основное их использование в различных лекарственных формах: жидких, вязко-пластичных и твердых, т. е. в растворах, мазях, таблетках и др. К ВМС относятся природные и синтетические веще­ства, имеющие молекулярную массу не менее 10 000. Их молекулы (макромолекулы) представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки. От строения молекул часто зави­сит специфика изготовления растворов (в основном ВМС в технологии лекарственных форм используется в виде растворов).

Свойства ВМС и их растворов рассматриваются в курсах органической, физической и коллоидной химии. При использовании ВМС в технологии лекарственных форм необходимо базироваться на ранее полученных знаниях.

ВМС используются в технологии практически всех лекарственных форм: как основы для мазей, суппозиториев, пилюль и др.; как стабилизаторы; как пролонгирующие компоненты; как вещества, исправляющие вкус; кроме того, как упаковочные и укупорочные материалы. Введение в технологию новых ВМС позволило создать новые лекарственные формы: многослойные таблетки длительного действия; спаисулы (гранулы, пропитанные растворами ВМС); микрокапсулы; глазные лекарственные пленки; детские лекарственные формы и др.

Широкое применение ВМС в технологии лекар­ственных форм основано также и на их поверхностно-активных свойствах. В зависимости от химической ■ Jструктуры различают^ типа поверхностно-активных_у * веществ (ПАВ): катионные, анионные, неионогенные. Все типы в той или иной степени используются в фар­мацевтической технологии как гидрофилизаторы, солюбилизаторы, эмульгаторы, стабилизаторы и др. Это обусловлено свойством их молекул: дифильность, определенная величина гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) и поверхностная активность.

Однако наибольшее применение в последнее время находят неионогенные ПАВ (НПАВ), прежде всего как соединения, обладающие наименьшей токсич­ностью и не оказывающие раздражающего действия на слизистые оболочки и ткани, а также имеющие ряд других преимуществ. Группу НПАВ составляют оксиэтильные производные ряда органических соедине-

78

ний, моноэфиры сахарозы, глицериды высокомолеку­лярных жирных кислот, эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов и их оксиэтильные производ­ные, получившие название спенов и др.

Среди различных групп ПАВ катионоактивные ПАВ — наиболее сильные бактерицидные средства. Благодаря сочетанию поверхностно-активных и бакте­рицидных свойств они перспективны для применения в фармацевтической технологии. Это соли моночет­вертичных аммониевых соединений (этония хлорид, тиония хлорид).

Ухудшение бактериостатических свойств катион-ных ПАВ при добавке к ним неионогенных ПАВ, видимо, связано с их совместным мицеллообразова-нием. Включение в лекарственные формы представи­телей этих 2 классов ПАВ одновременно нерадиональ-но, так как требует повышения концентрации четвер­тичных аммониевых соединений, что будет приводить к увеличению токсических свойств лекарственной формы.

Под действием ПАВ (в силу дифильного строения молекул) резко меняются молекулярные свойства той поверхности, на которой они адсорбируются. Поло­жительная адсорбция молекул ведет к понижению поверхностного или межфазного поверхностного натя­жения. С адсорбционной способностью ПАВ связаны их технологические свойства. В разбавленных раство­рах молекулы ПАВ подвергаются максимальной гид­ратации, что способствует образованию истинного раствора. С повышением ГЛБ улучшаются гидрофиль­ные свойства ПАВ, что сопровождается возрастанием их растворимости в воде. Неполярные группы молекул ПАВ при повышенной критической концентрации ми-целлообразования (ККМ) дегидратируются, соединя­ются друг с другом под действием межмолекулярного притяжения и образуют мицеллы. Увеличение длины алифатической цепи способствует мицеллообразова-нию (с этим связана солюбилизация олеофильных соединений). Сильно разбавленные растворы неионо­генных ПАВ подобны обычным электролитам. Однако при повышении концентрации до ККМ резко изменя­ются многие их физико-химические свойства: электро­проводность, осмотическое давление, поверхностное натяжение, солюбилизирующее действие, вязкость и др.

79

Биофармацевтические исследования показали, что ПАВ, изменяя физико-химические свойства лекарст­венных форм, могут оказывать также заметное влия­ние на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. Низкие концентрации ПАВ увеличивают всасывание сульфаниламидов, барбитуратов, некото­рых эфиров кислоты салициловой, гидрокортизона, и, наоборот, высокие концентрации многих ПАВ понижают резорбцию лекарственных веществ из раст­воров. Наблюдаемую зависимость объясняют измене­нием под действием ПАВ проницаемости клеточных мембран и повышением растворимости лекарственных веществ, мицеллообразованием, понижением поверх­ностного натяжения и коэффициента распределения на границе раздела фаз.

Таким образом, использование ПАВ в фармацев­тической технологии позволяет разрабатывать лекар­ственные формы с необходимыми физико-химическими свойствами, повышать агрегативную устойчивость раз­личных дисперсных систем и предотвращать разло­жение лекарственных веществ, регулировать процессы их высвобождения, распределения и всасывания при различных путях введения.

Классификация вспомогательных веществ по при­роде и химической структуре целесообразна для зна­ния и дальнейшего использования их физических, физико-химических и физико-механических свойств.

Развитие синтетической химии, особенно химии полимеров, в последние десятилетия создало возмож­ность для направленного поиска новых вспомогатель­ных веществ. К ним относят метилцеллюлозу и ее производные, поливинол, полиэтиленгликоли, поли-винилпирролидон, полиакриламид, силиконы, различ­ные эмульгаторы и др.