22.3. Стабилизация инъекционных растворов

Инъекционные растворы (наряду с другими качест­вами) должны обладать стабильностью. Это обуслов­лено тем, что в процессе изготовления инъекционных растворов, особенно термической стерилизации (при повышении температуры на 10 °С скорость химических реакций возрастает в 2—4 раза), и последующем хранении возможно разложение некоторых лекарствен­ных веществ. Последние подвергаются изменениям, в основе которых лежат различные химические про­цессы: гидролиз, окисление — восстановление, омыле­ние, декарбоксилирование и др. Это вызывает необ­ходимость стабилизации инъекционных растворов. Если растворы не стабилизировать, то в них могут появиться муть, осадок, изменение цвета. При этом продукты разложения часто бывают более токсичны, чем исходные вещества. Стабильность инъекционных

380

растворов зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ; значения рН раствора; ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из лекар­ственных веществ, воды или стекла; кислорода, содер­жащегося в воде и в воздухе над раствором; темпе­ратуры (стерилизация).

Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от природы веществ. Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов разложения ле­карственных веществ в инъекционных растворах, при рассмотрении вопросов стабилизации их ориентировоч­но можно разделить на три группы:

1. растворы солей слабых оснований и сильных кислот;

2. растворы солей сильных оснований и слабых кислот;

3. растворы легкоокисляющихся веществ.

В основу деления растворов на группы положен химический процесс, который приводит к изменениям лекарственных веществ, хотя этот принцип выдержан не до конца. В первой группе растворов имеют место различные химические процессы, но общим для них является введение для стабилизации раствора кислоты хлороводородной. Изменение лекарственных веществ второй группы происходит за счет гидролитических процессов, третьей — за счет окисления.

22.3.1. Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот

К этой группе относятся растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований, которые зани­мают значительное место в ассортименте инъекцион­ных растворов. В зависимости от силы основания раст-воды имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Последняя объясняется гидролизом соли, сопровож­дающимся образованием слабодиссоциированного ос­нования и сильнодиссоциированной кислоты, т. е. об­разующимися ионами гидроксония ОН⁺з- Это усили­вается при стерилизации. Прибавление к этим раст­ворам свободной кислоты, т. е. избытка ионов ОН⁺з, понижает степень диссоциации воды и подавляет гид­ролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

Ale • НС1 + Н₂О ,=► А1с| + ОН+з + С1 HCI + Н₂О -^ ОН+з + С1-

381

Уменьшение концентрации ионов OH-J" в растворе, например вследствие щелочности стекла, сдвигает рав­новесие вправо. Нагревание раствора во время стери­лизации, увеличивающее степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стек­ла, вызывает в значительной степени усиление гид­ролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

В растворах солей очень слабых оснований, мало­растворимых в воде, даже незначительное повышение рН приводит к образованию осадка. Это наблюда­ется в растворах стрихнина нитрата, папаверина гид­рохлорида, дибазола и др. При значительном увели­чении рН раствора (щелочное стекло) иногда наблю­дается выделение даже сравнительно сильных свобод­ных оснований, например, новокаина, констатируемого по замасливанию стенок сосуда.

Если основания алкалоидов являются относитель­но сильными или достаточно хорошо растворимыми в воде, то при повышении рН выделения осадка не происходит (эфедрин, кодеин, пилокарпин — основа­ния) . Иногда Свободное основание не выпадает в оса­док вследствие способности реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов. Примером мо­гут служить вещества с фенольными гидроксилами, образующие в щелочной среде растворимые феноляты (морфин, апоморфин, адреналин и др.). Последние в слабощелочных растворах подвергаются также окисле­нию, обычно сопровождающемуся изменением окраски растворов (раствор ^мг>рфцня желтеет, апомарфина^зе-ленеет, апрен^линя розовеет^.

Если алкалоид или синтетическое азотистое осно­вание имеют сложноэфирные или лактонные группи­ровки (атропин, скополамин, новокаин, дикайн), то при нагревании слабощелочных, а иногда и нейтраль­ных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фарма­кологического действия. Так, после стерилизации раст­воров новокаина появляется свободная пара-амино-бензойная кислота, благодаря чему рН раствора сме­щается в кислую сторону. Количество разложивше­гося новокаина в растворе с нейтральной или слабо­щелочной средой достигает 2,28 %, а при рН 8 увели­чивается до 11 %. Имеются сообщения о присутствии

382

анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобен-зойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина вызывает болезненность. Анало­гичные процессы декарбоксилирования с образованием анилиновых производных отмечены также для дикаи-на, который в водных растворах гидролизуется с об-разованием пара-п-бутил-аминобензойной кислоты и 6-диметиламинэтанола. На более глубоких стадиях, особенно при. высокой температуре, возможно декар-боксилирование и отщепление n-бутильной группы с образованием конечного продукта распада — анилина. Наиболее активный гидролиз протекает в щелочных растворах.

Вышеуказанные изменения вызывают необходи­мость стабилизации растворов многих солей алкалои-; дов и азотсодержащих оснований. Большинство из них по ГФ XI стабилизируют добавлением 0,1 н. раст­вора кислоты хлороводородной. Роль последней заклю­чается в нейтрализации щелочи, выделяемой стеклом, и смещении рН раствора в кислую сторону. Это созда­ет условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегид­ных групп. Количество кислоты хлороводородной, не­обходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещества. Наиболее часто до­бавляют 10 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводород­ной на один литр стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001 н. раствора кислоты (рН 3—4). Указанное количество 0,1 н. кислоты хло­роводородной по ГФ XI и таблице стерилизации (при­каз Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.) рекомен­дуется для растворов атропина сульфата, стрихнина нитрата, апоморфина гидрохлорида, кокаина гидро­хлорида, дибазола, дикаина и др. В зависимости от свойств лекарственного вещества для достижения оп­тимальных для устойчивости границ рН могут добав­ляться меньшие или большие количества 0,1 н. раст­вора кислоты хлороводородной. Для получения устойчивого раствора новокаина для инъекций 0,5— 1—2 % по ГФ XI необходимо добавление 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной до рН 3,8—4,5, что соответствует 3,4 и 9 мл!£),1 н. кислоты на 1 л раст­вора. Для приготовления "стабильного раствора ново\-

каина (1—2%) на изотоническом растворе натрия хлорида следует добавлять 5 мл 0,1 н. раствора кис­лоты хлороводородной на 1 л.

Растворы морфина гидрохлорида 1—5% по ГФ XI стабилизируют добавлением 10—20 мл 0,1 н. раствора кислоты хлороводородной на 1 л. Как отмечалось вы­ ше, морфина гидрохлорид и другие алкалоиды с со­ держанием фенольных гидроксилов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Так, при окислении морфина гидрохлорида образуется бо­ лее ядовитый продукт оксидиморфина. Поэтому для получения устойчивых растворов морфина гидрохло­ рида, по мнению ряда авторов, необходимо добавле­ ние веществ, препятствующих окислению (антиокси- дантов). Добавлением антиоксидантов стабилизируют­ ся растворы следующих фенплсопР2>к_апшх алкалои­ дов: адреналина гидротар^^_та__и_^щрохл"6рида, нор- адреналина гидротартрата, этилмо£с|)ина гидрохло­ рида. ■"-"""

При добавлении указанных количеств кислоты хло­роводородной (стабилизатора) получаются растворы с содержанием минимального количества водорода хло­рида. Введение такого раствора практически не ока­зывает воздействия на организм, так как происходит быстрая нейтрализация. Так, на нейтрализацию 1 мл 0,0002 н. раствора кислоты хлороводородной рас­ходуется около '/₄ капли крови.

Для стабилизации растворов веществ со сложно-эфирной группировкой (атропина сульфат, новокаин и др.) предложено уменьшение количества 0,1 н. раст­вора кислоты хлороводородной до 3—4 мл на 1 л раст­вора. Это связано с тем, что подкисление раство­ров местных анестетиков приводит к падению их фар­макологической активности. При снижении рН раство­ра с 8,0 до 3,2 активность новокаина падает в 8 раз. При изготовлении растворов папаверина гидрохло­рида на практике возникают трудности в связи с выпа­дением в осадок слабодиссоциированного основания при незначительном увеличении рН (7,5—7,8). Кроме того, под влиянием кислорода папаверин окисляется с образованием физиологически неактивных продуктов папаверинола и папаверальдина. В результате экспе­риментального изучения установлено, что оптималь­ное значение рН растворов папаверина находится в пределах 2,0—2,8.

384

Практическое значение имеет изготовление и хра­нение раствора кислоты хлороводородной (стабилиза­тора). В аптеках для удобства дозирования и хра­нения целесообразно готовить 0,01 н. раствор кис­лоты хлороводородной по прописи: 0,42 мл кислоты хлороводородной, разведенной на 100 мл раствора. Приготовленный раствор разливают по 10 мл во флако­ны нейтрального стекла и стерилизуют насыщенным паром под давлением при температуре 120±2°С в течение 8 мйн. Этот раствор используют в 10-крат­ном количестве. Срок хранения данного стабилизато­ра не более 5 сут.

22.3.2. Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований

В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелоч­ную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекцион­ных растворов. Гидролитические процессы усилива­ются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида (рН воды для инъекций — 5,0—6,8). Для подавления реакции гидролиза необходимо добавление 0,1 н. раствора натрия гидроксида или_натрия гидрокарбоната. ...... . В"ТСТчестве~"примера может служить раствор "нат­рия нитрита, который по ГФ X готовят с добавлением 2 мл 0,1 н. раствора натрия гидроксида на 1 л (рН 7,5—8,2).

В слабощелочной среде более устойчивы растворы натрия тиосульфата, кофеин-бензоата натрия и тео-филлина.

Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близ­кую к нейтральной, при незначительном понижении рН разлагается с выделением серы:

2Н2О— H2S2O3 + 2№ОН 1 Н₂О + S + SO2

Для получения стабильных растворов добавляют

20,0 г натрия гидрокарбоната на 1 л (рН 7,8—8,4).

Стабильные растворы кофеин-бензоата натрия по-

лучают добавлением 4 мл 0,1 н. раствора натрия гид-роксида на 1 л (рН 6,8—8,5).

Эуфиллин, являясь комплексной солью очень сла­бой кислоты (теофиллин) и слабого основания (эти-лендиамин), легко разлагается в кислой среде. До­бавление сильной щелочи к раствору эуфиллина так­же приводит к разложению соли. Получение стойкого раствора эуфиллина решается применением лекарст­венного вещества для инъекций с повышенным со­держанием этилендиамина (18—22% вместо 14— 18%). Вода для инъекций должна освобождаться от углерода диоксида путем кипячения.

Изменение рН среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В по­следнее десятилетие появилось* много работ по изуче­нию влияния ПАВ на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионоактивные ПАВ тормозят, а катионоактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установле­но, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьше­ние скоростей реакции обусловлено образованием мицелла-ассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают боль­шой объемной емкостью, т. е. имеют пустоты. В пу­стоты мицелл под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекула с гидро­фобными свойствами проникает в глубь мицеллы. На­пример, ингибирующий эффект 0,5 % твина 80 связан с внедрением молекул дикаина в мицеллы ПАВ, при этом анестезирующая активность дикаина соответствует исходному веществу. Гидрофильная молекула занимает положение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула лекарственного вещества присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соеди­нения обладают большей устойчивостью, чем лекарст­венные вещества. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза лекарственных веществ, например анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения тера­певтического действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабили­заторов требует тщательного изучения при введении их в состав лекарственного препарата.

386

За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диметиламинпропиленгликоля (на 1,0 г теофил­лина берут 0,75—1,5 г стабилизатора). Высокополи-меры используют также для стабилизации натрие­вых солей, производных кислоты барбитуровой, по­следние, являясь солями сильного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидролизуются с увеличением рН среды. Для стабилизации фенобар­битала натриевой соли, эмитал-натрия применяется полиэтиленгликоль в количестве 600 мл на 1 л раст­вора. Растворы барбамила предлагают стабилизиро­вать добавлением 5 % твина 80.