Глава 12

ТЕХНОЛОГИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (МИКСТУР) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БЮРЕТОЧНОИ СИСТЕМЫ

Для изготовления жидких лекарственных препара­тов с использованием бюреточнои системы необходи­мы:!) набор измерительных приборов; 2) концентри­рованные растворы для бюреточнои установки; 3) при­менение специальных расчетов.

196

Набор измерительных приборов (аптечные бюрет­ки, пипетки), их устройство и правила эксплуатации изложены в главе 7.

12.1. Изготовление концентрированных растворов для бюреточнои установки

Изготовление концентрированных растворов для бюреточнои установки регламентируется указаниями ГФ XI и «Инструкцией по приготовлению жидких ле­карств весооб_ъемным методом» (приказ Минздрава СССР № 4JgoT 23.05.72 г.). Концентрированные раст­воры для бюреточнои установки готовят з массообъем-ной концентрации. Это растворы лекарственных ве­ществ в определенно больших концентрациях и коли­чествах (от 1 до 5 л) по отношению к выписанным в рецепте. Количество растворов определяют потреб­ностями аптеки.

Применение концентрированных растворов имеет ряд преимуществ по сравнению с изготовлением микс­тур из сухих веществ: способствует повышению каче­ства готовых лекарственных препаратов, так как кон­центрированные растворы подвергают количественно­му анализу и при необходимости их укрепляют или разбавляют; облегчает работу ассистента; ускоряет отпуск лекарственных препаратов больным, т. е. повы­шает производительность труда. Номенклатуру кон­центрированных растворов определяют запросами индивидуальной рецептуры аптек. В «Инструкции» приведен примерный перечень концентрированных растворов и галеновых препаратов, рекомендуемый для отмеривания из бюреток и пипеток.

При изготовлении концентрированных растворов избегают получения концентраций, близких к насы­щенным, так как при понижении температуры раство­ра возможно выпадение в осадок растворенного ве­щества. В связи с тем что растворы готовят в объемах больших, чем требуется по рецепту, их хранят некото­рое время в аптеке. Во избежание размножения ми­кроорганизмов растворы необходимо готовить в асеп­тических условиях на свежеперегнанной воде дистил­лированной. Все вспомогательные материалы и посуду для хранения растворов предварительно стерилизуют. Растворы фильтруют и хранят в хорошо укупоренных бутылях в защищенном от света месте при темпера-

197

туре 18—22 °С. Бутыли снабжают этикеткой с указа­нием наименования раствора, его концентрации, номе­ра серии, даты изготовления и номера анализа. Изме­нение цвета, помутнение, появление хлопьев, налетов в процессе хранения являются признаками их непри­годности.

Сроки хранения растворов приводятся в «Инструк­ции». Если раствор является средой для размножения микроорганизмов, то срок его хранения невелик, на­пример 5 % и 20 % растворы глюкозы хранят в тече­ние 2 сут. С увеличением концентрации раствора глюкозы до 40 % и 50 % срок его хранения увеличи­вается до 10 сут, так как повышение осмотического давления раствора снижает условия выживания микроорганизмов. *

В связи с тем что от качества концентрированных растворов (количественного содержания лекарствен­ных веществ и т. д.) зависит правильное изготовление микстур, концентрированные растворы после их изго­товления проверяют на идентичность, прозрачность и количественное содержание действующих веществ. При несоответствии концентрации раствора требуемой, а это наблюдается, если лекарственное вещество ги­гроскопично (например, натрия бромид), раствор укрепляют. В некоторых случаях требуется разбавле­ние раствора. При изготовлении растворов более 4 % концентрации следует учитывать объем, занимаемый лекарственным веществом.

При отсутствии в аптеке мерной посуды проводят соответствующие расчеты с учетом коэффициента увеличения объема или плотности растворов. Напри­мер, при изготовлении 1000 мл 20% (1:5) раствора натрия бромида возможны три варианта: 1) в мерную колбу отвешивают 200,0 г натрия бромида и в асеп­тических условиях объем раствора доводят свежепере-гнанной водой дистиллированной до 1000 мл; 2) при отсутствии мерной посуды раствор готовят по массе, сохраняя массообъемную концентрацию. Необходимо учесть плотность раствора, т. е. массу 1 мл, равную для приведенного примера 1,1488 г/мл. Масса 1000 мл раствора будет равна 1148,8 г, следовательно, воды для изготовления раствора необходимо взять 949 мл (1148,8—200); 3) есл*и учесть коэффициент увеличения объема, т. е. объем, занимаемый 1,0 г лекарственного вещества при растворении, равный для приведенного

198

примера 0,25 мл/г, то объем, занимаемый 200,0 г натрия бромида, будет равен 50 мл, а воды для изго­товления раствора необходимо взять 950 мл (1000— 50). После проведения расчетов использования мерной посуды не требуется. Коэффициенты увеличения объема и плотность растворов имеются в «Инструкции по изготовлению лекарств массообъемным методом». Концентрацию растворов после изготовления опре­деляют рефрактометрически — по показателю прелом­ления растворов по отношению к воде и сравнивают с нормами отклонений, допустимыми приказом Мин­здрава СССР № 382 от 02.09.61 г., которые могут быть при концентрации до 20 %±2 % (т. е. 19,6—20,4 %), более 20 % ± 1 % (например, для 30 % раствора — от 29,7 до 30,3 %). Предположим, что в приведенном примере получен 19 % раствор натрия бромида вместо 20 % раствора, что не соответствует нормам приказа № 382. В этом случае раствор необходимо укрепить, добавив лекарственное вещество, количество которого рассчитывают по формуле:

х = А

(Ь-с) • 100 d — Ь

20—19

где х — количество лекарственного вещества, необхо­димое для укрепления раствора, г; d — плотность рас­твора требуемой концентрации, г/мл; А — объем рас­твора, который необходимо приготовить, мл; Ь — нужная концентрация раствора, %; с — фактическая концентрация раствора, %. В приведенном примере:

-= 10,5 г.

х= 1000-

100- 1,1488 — 20

т. е. для укрепления раствора необходимо добавить 10,5 г натрия бромида, что составит для 19 % раство­ра 190 -4- 10,5 = 200,5 г натрия бромида. После укреп­ления раствора его снова фильтруют и анализируют. Когда концентрация раствора оказывается выше требуемой (не соответствует нормам приказа № требуется разведение раствора. При разбавлении твора объем воды, который следует добавить, рассчи­тывают по формуле:

= А

(с-Ь)

199

где х — количество воды, необходимое для разбавле­ния раствора, мл; А — объем раствора, который необ­ходимо приготовить, мл; b — нужная концентрация раствора, %; с—фактическая концентрация рас­твора, %.

В приведенном примере

х = 1000 ²¹~²° = 50 мл.

Теоретическая концентрация раствора после до­бавления 50 мл воды составит 20 %, так как в 1050 мл раствора будет содержаться 210,0 г натрия бромида. После разбавления раствор снова фильтруют и анали­зируют.

12.2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ МИКСТУР С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ И РАСТВОРЕНИЕМ СУХИХ ВЕЩЕСТВ. ПРИМЕНЕНИЕ СПЕЦИАЛЬНЫХ РАСЧЕТОВ

Как указывалось в начале раздела, изготовление жидких лекарственных препаратов с использованием бюреточной системы предполагает применение специ­альных расчетов. В этих случаях необходимо опреде­лять общий объем микстуры, рассчитывать количество воды и концентрированных растворов, отмеривать воду, концентрированные растворы, экстракционные препараты.

Общий объем микстуры определяют по прописи рецепта суммированием объемов жидких ингредиен­тов: воды, растворов лекарственных веществ, пропи­санных в рецепте, экстракционных препаратов и др. Количество сухих веществ при определении общего объема в расчет не принимают.

При изготовлении микстуры в первую очередь во флакон отмеривают воду, затем концентрированные растворы ядовитых и сильнодействующих веществ и затем концентрированные растворы лекарственных веществ в порядке их выписывания в рецепте.

Rp.: Codeini 0,15

Natrii bromidi 3,0

Ciffeini-natrii benzoatis 0,6

Aquae destillatae 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

200

Общий объем микстуры по рецепту — 200 мл, кон­центрированных растворов: кодеина (1:100) — 15 мл; натрия бромида (1:5) —15 мл; кофеина-бензоата натрия (1:10) —6 мл; воды 164 мл, т. е. 200—(15 + + 15 + 6). Во флакон темного стекла (натрия бро­мид — светочувствительное вещество) отмеривают 164 мл воды дистиллированной, 15 мл раствора кодеи­на (список Б, так как он приравнен к наркотическим веществам), 6 мл раствора кофеина-бензоата натрия (список Б) и 15 мл раствора натрия бромида (в по­рядке выписывания в реценте).

Контрольный талон (паспорт) N

Дата

Aquae destillatae 164 m 1

Solutionis Codeini¹ 1 :100 15 ml

Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 1:100 6 ml

Solutionis Natrii bromidi 1,5 % ml

Общий объем 200 мл Приготовил Проверил Отпустил

Обратная сторона контрольного талона (паспорта) Расчеты:

Концентрированного раствора кодеина 1:100 — 15 мл

Концентрированного раствора кофеина-бензоата натрия 1:10 —

6 мл

Концентрированного раствора натрия бромида 1:5—15 мл

Воды 200—(15 + 15 + 6) = 164 мл

Общий объем 200 мл

' Концентрат кодеина для пипетки (приказ № 412).

Если в рецепте выписаны экстракционные препа­раты, то кроме особенностей, указанных ранее, при определении общего объема следует знать, что экст­ракционные препараты добавляют в микстуру в по­следнюю очередь. При добавлении этанольных раство­ров к водным происходит выделение нерастворимых в воде веществ. Если экстракционные препараты добав­ляют в последнюю очередь, то замена растворителя в большом объеме раствора происходит с резким изме­нением концентрации этанола, в результате чего об­разуется много центров кристаллизации, взвесь — мелкодисперсная, длительно находится во взвешенном

201

состоянии, легко дозируется. Если экстракционные препараты отмеривают в первую очередь и к ним до­бавляют водный раствор, то замена растворителя происходит медленно, центров кристаллизации образу­ется меньше, осадок — хлопьевидный. В последнюю очередь отмеривают экстракционные препараты, при­готовленные на этаноле более высокой концентрации, чтобы испарение последнего происходило в наимень­шем количестве.

Rp.: Kalii bromidi 4,0

Tincturae Convallariae 6 ml

Adonisidi 5 ml

Aquae destillatae 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Общий объем микстуры — 211 мл (200 + 5 + 6), концентрированного раствора калия бромида (1:5) — 20 мл, воды 180 мл (200—20). Во флакон темного сте­кла отмеривают 180 мл воды дистиллированной, 20 мл раствора калия бромида, 5 мл адонизида (концен­трация этанола — не менее 18 %), 6 мл настойки лан­дыша (концентрация этанола — 70 %).

Если в рецепте указано «до определенного объе­ма», то количество экстракционных препаратов, сиро­па сахарного, капель нашатырно-анисовых, эликсира грудного, выписанных в рецепте, включают в объем водного раствора.

Rp.: Kalii bromidi 4,0

Tincturae Convallariae 6 mi

Adonisidi 5 ml

Aquae destillatae ad 200 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Общий объем микстуры — 200 мл, концентриро­ванного раствора калия бромида (1:5) —20 мл, воды 169 мл, т. е. 200 — (20 + 6 + 5). Технология миксту­ры аналогична представленной по предыдущему ре­цепту. Часто в рецентах выписывают капли нашатырно-анисовые, имеющие состав:

Масла анисового 2,81 г Раствора аммиака 15 мл Этанола до 100 мл

При добавлении капель нашатырно-анисовых в микстуру следует избегать их попадания на стекло

202

флакона и хранения на холоде. Иначе возможно обра­зование белых подтеков на стекле и образование осад­ка за счет того, что выкристаллизовывается анетол из масла анисового. Капли нашатырно-анисовые при добавлении к микстуре образуют тонкую эмульсию, поэтому возможно два варианта их введения — в последнюю очередь осторожно в центр флакона, избе­гая попадания на стекло или к части приготовленной микстуры, которую затем переносят в отпускной фла­кон.

Сироп сахарный и другие сиропы выписывают в рецепте по объему, но дозировать их можно по массе, учитывая плотность— 1,3 г/мл. Например, если в ре­цепте выписано 10 мл сиропа сахарного, то можно взять его по массе — 13,0 г.

При изготовлении микстур возможны случаи, когда в аптеке отсутствуют концентрированные растворы лекарственных веществ. Условно микстуры, содержа­щие лекарственные вещества в сухом виде, принято делить на две группы: составляющие до 4 и более 4 % от общего объема микстуры. Если лекарственное ве­щество входит в микстуру в количестве до 4 %, то объем, занимаемый им при растворении, незначителен (не превышает норм отклонений, предусмотренных приказом Минздрава СССР № 382 от 02.09.61 г.) и поэтому при расчете воды может не учитываться.

Rp.: Solutionis Kalii bromidi 2 % 200 ml Chlorali hydrati 1,0 Sirupi simplicis 10 ml M. D. S: По 1 столовой ложке 2 раза в день

Общий объем микстуры — 210 мл. Хлоралгидрат в общем объеме микстуры составляет 0,47 % (1,0 г в 210 мл). Легко доказать, что объем, занимаемый хло­ралгидратом при растворении, не превысит норм при­каза Минздрава СССР № 382, который предусматри­вает для объема более 200 мл отклонение ± 1 %, т. е. для 210 мл ± 2,1 мл. При растворении хлоралгидрата (коэффициент увеличения объема которого равен 0,76 мл/г) объем изменится на 0,76 мл, т. е. менее 2,1 мл. Концентрированного раствора калия бромида (1:5) —20 мл, воды дистиллированной— 180 мл. В подставке в 180 мл воды дистиллированной раство­ряют 1,0 г хлоралгидрата, процеживают во флакон темного стекла, добавляют 20 мл концентрированного

203

раствора калия бромида и 10 мл (или 13,0 г) сиропа сахарного.

В том случае, если лекарственное вещество входит в микстуру в количестве более *р%, то объем, занима­емый им при растворении, значителен (превышает нормы отклонений, предусмотренных приказом Мин­здрава СССР № 382), и поэтому при расчете воды его следует учитывать.

Rp.: Kalii iodidi

Natrii bromidi ana 5,0

Glucosi 15,0

Aquae destillatae 180 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Общий объем микстуры — 180 мл. Глюкоза в об­щем объеме микстуры составляет 8,3 % (15,0 в 180 мл). Приказ Минздрава СССР № 382 предусма­тривает для объема до 200 мл отклонение ±3,6 мл. При растворении глюкозы, коэффициент увеличения объема которой равен 0,65 мл/г, объем изменится на 9,75 мл (0,65 мл/г -15 г), что больше допустимого отклонения, которое составляет 3,6 мл.

Для изготовления микстуры следует отмерить кон­центрированных растворов калия йодида (1:5) и на­трия бромида (1:5) —по 25 мл, 120 мл воды дистил­лированной, т. е. 180 — (25 + 25 + 9,75). В подставке в 120 мл воды дистиллированной растворяют 15,0 г глюкозы, процеживают во флакон темного стекла, добавляют 25 мл раствора калия йодида и 25 мл рас­твора натрия бромида.

В некоторых случаях в рецепте могут быть выпи­саны лекарственные вещества в сухом виде, порознь в количестве менее $%, а в сумме в количестве более $ %, поэтому при расчете воды необходимо учитывать объем, занимаемый каждым из лекарственных ве­ществ.

Rp.: Kalii iodidi

Natrii bromidi ana 5,0

Glucosi 6,0

Aquae destillatae 180 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

ti отличие от предыдущего рецепта при изготовле­нии микстуры в аптеке отсутствует концентрированный раствор калия йодида и глюкозы, содержание которых . в общем объеме микстуры — 180 мл составляет соот-

204

ветственно в процентах — 2,8 и 3,3, в сумме — 6,1 %. Коэффициенты увеличения объемов калия йодида — 0,35 мл/г, глюкозы — 0,65 мл/г. Для изготовления микстуры следует отмерить концентрированного раст­вора натрия бромида (1:5) —25 мл, воды дистилли­рованной— 150 мл, т. е. 180— (25 + 0,35-5 + + 0,65-6).

В подставке в 150 мл воды дистиллированной раст­воряют 6,0 г глюкозы и 5,0 г калия йодида, процежи­вают во флако-н темного стекла, добавляют 25 мл рас­твора натрия бромида.

Если растворителем является вода ароматная (мятная, укропная), то не разрешается использовать концентрированные растворы лекарственных веществ (во избежание уменьшения количества воды аромат­ной, так как она является лекарственным препара­том) .

Rp.: Glucosi 5,0

Natrii bromidi 2,0

Aquae Menthae 200 ml

Tincturac Convallariae 15 ml

M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Общий объем микстуры — 215 мл. В подставке в 200 мл воды мятной растворяют 5,0 г глюкозы и 2,0 г натрия бромида, процеживают во флакон темного стекла, отмеривают 15 мл настойки ландыша.

Оценку качества микстур проводят по тем же по­казателям, что и растворов (см. главу 10).

Контрольные вопросы

1. Как обосновать выбор измерительных приборов в технологии микстур?

2. Каковы преимущества использования концентрированных раст­ воров в технологии микстур по сравнению с применением сухих лекарственных веществ?

3. Как обосновать необходимость укрепления или разбавления кон­ центрированных растворов, используемых в технологии микстур?

4. Как обосновать последовательность отмеривания воды, концент­ рированных растворов, экстракционных препаратов в технологии микстур?

5. Как объяснить необходимость использования коэффициента уве­ личения объема при изготовлении микстур, содержащих сухие лекарственные вещества в количестве более 4 %?

6. Как объяснить, почему не используют концентрированные рас­ творы, содержащие воду ароматную, в технологии микстур?

7. В связи с чем может возникнуть ошибка при определении об­ щего объема микстуры?

205