Глава 13

РАСТВОРЫ НЕВОДНЫЕ

13.!. Характеристика неводных растворов

Растворы лекарственных веществ в неводных раст­ворителях — растворы неводные — это жидкие лекар­ственные формы, представляющие собой гомогенные дисперсные системы, структурными единицами в кото­рых являются ионы и молекулы. Применение невод-пых растворителей при изготовлении растворов обу­словлено главным образом тем, что многие лекарст­венные вещества не растворяются в воде. Неводные растворы обычно предназначены для наружного при­менения: смазывания слизистых оболочек, обтираний кожных покровов, примочек, ингаляций, полосканий, промываний, капель для носа и уха. Значительно реже они применяются внутрь и для ингаляций.

К неводным растворам предъявляются требования, аналогичные требованиям к растворам водным: соот­ветствие медицинскому назначению для достижения необходимого лечебного эффекта, полнота растворения лекарственных веществ, отсутствие механических включений, соответствие концентраций лекарственных веществ, объема или массы растворов прописанному, стабильность при хранении.

Лекарственные вещества, входящие в состав не­водных растворов, относятся к различным фармаколо­гическим группам, это в основном антисептики, мест­ные анестетики, противогрибковые, противомикробные, противовоспалительные, болеутоляющие средства.

Растворители для неводных растворов принято делить яа летучие и нелетучие. К летучим раствори­телям относятся этанол, эфир, хлороформ, в аптечных условиях наиболее широко используют этанол. В каче­стве нелетучих растворителей применяют глицерин, масла жирные, масло вазелиновое, в последние го­ды— димексид, полиэтиленоксид-400 (ПЭО-400), си­ликоны. В настоящее время наметилась тенденция использования в технологии растворов комбинирован­ных растворителей: этанола с глицерином, глицерина с димексидом, водой и т. д. Это позволяет сочетать в одной лекарственной форме несколько лекарственных веществ с различной растворимостью, а также исполь-

V 206 " ^

зовать неводные растворители одновременно для ока­зания лечебного действия и в качестве вспомогатель­ных веществ.

Простота изготовления, разнообразие способов назначения, стабильность неводных растворов (более высокая, чем водных) обусловили их широкое приме­нение в современной рецептуре аптек.

13.2. Неводные растворители

Качество неводных растворов, а также выбор тех­нологических приемов их изготовления во многом определяются физико-химическими свойствами раст­ворителей. Отличаясь друг от друга химической струк­турой, наличием и количеством функциональных групп, диэлектрической проницаемостью, неводные растворители обладают различной растворяющей спо­собностью по отношению к лекарственным веществам. Соответственно они характеризуются различной ста­бильностью, степенью химической и фармакологиче­ской индифферентности и в большей или меньшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных препаратов.

13.2.1. Летучие растворители

Этанол (Spiritus aethylicus, Spiritus vini) — спирт этиловый С2Н5ОН можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не абсолютный этанол, а водно-спир­товые растворы различной крепости. Концентрацию водно-спиртового раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилит­ров абсолютного этанола в данном растворе при тем­пературе 20 ^СС.

В ГФ включены статьи на этанол: «Spiritus aethy­licus 95 %» и «Spiritus aethylicus 90 %, 70 % et 40 %».

Этанол представляет собой прозрачную, бесцвет­ную, подвижную, летучую жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78 °С. В этаноле легко растворяются неполярные вещества: органиче­ские кислоты, масла эфирные и жирные, камфора, ментол, йод, танин, левомицетин и др. Растворяющая способность этанола зависит от его концентрации. Так, масло касторовое очень легко растворяется в безвод-

207

ном (абсолютном) этаноле, 85 % этанол растворяет около 10 % касторового масла, 70 % этанол — только 1 %, а 40 % этанол практически не растворяет масло касторовое.

Этанол легко смешивается с водой, глицерином, эфиром, хлороформом, ацетоном; обладает бактерио-статическими и бактерицидными свойствами в зависи­мости от концентрации раствора.

В то же время применение этанола в качестве растворителя ограничено. Это объясняется его фарма­кологической неиндифферентностью (обладает нарко­тическим действием), способностью к окислению (на­личие в молекуле гидроксильной группы), дегидрати­рующими свойствами.

Учитывая летучесть этанола и легкую воспламе­няемость, его хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном месте, вдали от огня.

Хлороформ (Chloroformium) — трихлорметан СНС1₃ — бесцветная, прозрачная, подвижная, летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических раствори­телях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало раст­ворим в воде и не смешивается с глицерином. Соот­ветственно в хлороформе хорошо растворяются ле­карственные вещества, нерастворимые или мало рас­творимые в воде: кислота бензойная, бутадион, кам­фора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Хлороформ, как все галогенпроизводные, обладает наркотическими и дезинфицирующими свойствами, относится к сильнодействующим веществам (список Б). Поэтому его применение ограничено. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбина­ции с каким-либо основным растворителем: этанолом, маслами жирными и др. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. 'В отличие от этанола хлороформ дозируют по массе. Хранят в хо­рошо укупоренных емкостях, в прохладном, защищен­ном от света месте.

Эфир медицинский (Aether medicinalis) — эфир диэтиловый С2Н5—О—С2Н5 — бесцветная, про­зрачная, легковоспламеняющаяся летучая жидкость, со своеобразным запахом и жгучим вкусом. Хорошо смешивается с этанолом, маслами жирными, эфир­ными; растворим в 12 частях воды. По растворяющей способности сопоставим с хлороформом — в нем

208

растворяются те же лекарственные вещества и при­мерно в той же концентрации, что и в хлороформе. Так же, как хлороформ, эфир оказывает наркотиче­ское действие, относится к списку Б, в неводных рас­творах используется довольно редко и только в комби­нации с другими растворителями, дозируют его по массе.

В технологии готовых лекарственных средств эфир находит применение при изготовлении некоторых настоек и экстрактов, а также в производстве колло­дия (Collodium). Последний представляет собой спиртоэфирный раствор коллоксилина. Характерным свойством коллодия является способность к высыха­нию с образованием тонкой прозрачной пленки. На этом свойстве основано применение коллодия для закрепления хирургических повязок, покрытия неболь­ших ран. Широкое применение находит коллодий эла­стический (Collodium elasticum), который готовят путем смешивания 94 частей коллодия и 3 частей ма­сла касторового. Его применяют в основном для изго­товления мозольных жидкостей различного состава.

Легкая воспламеняемость эфира, взрывоопасность смеси его паров с воздухом требуют строгого соблю­дения техники безопасности. Хранят эфир медицин­ский в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном и защищенном от света месте, вдали от огня.

13.2.2. Нелетучие растворители

Глицерин (Glycerinum) C3H5(ОН) — бесцвет­ная, сиропообразная жидкость, сладкого вкуса, без запаха.

В фармацевтической практике применяют не абсо­лютный глицерин (так же, как этанол), а 86—90% водный раствор с относительной плотностью 1,224— 1,235. Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Может применяться также глицерин чи­стый или дистиллированный, первого сорта при усло­вии разбавления водой до относительной плотности 1,225—1,235. Расчеты проводят по формуле:

а (&—1)

г де т — количество глицерина дистиллированного, г;

209

х — количество глицерина разведенного, г; а — плот­ность глицерина дистиллированного, г/мл; Ь — плот­ность глицерина разведенного, г/мл; 1 — плотность воды.

Количество воды для разведения глицерина нахо­дят по разности: у = х — т, где у — количество воды, мл; хит — см. выше.

Пример. Со склада в аптеку поступил глицерин дистилли­рованный плотностью 1,261 г/мл в количестве 5 кг. Для полу­чения из него глицерина медицинского плотностью 1,235 г/мл про­водят расчеты.

5000 = х ■

1,261 (1,235—1)

1,235 (1,261 — 1)'

Отсюда

~= 5405,4.

1,235-0,261 -5000

1,261-0,235

Следовательно, для получения глицерина медицинского к 5000,0 г глицерина дистиллированного необходимо добавить 405,4 мл воды (5405,4 — 5000=405,4).

Проверяют концентрацию глицерина в аптеках рефрактометри­ческим метолом- показатель преломления 86—90 % глицерина со­ставляет от 1,4524 до 1,4584.

Растворяющая способность глицерина во многом определяется наличием в его молекуле трех гидрок-гильных групп. Так же, как этанол, глицерин во всех соотношениях смешивается с водой, но в отличие от этанола почти не растворяется в эфире и жирных ма­слах. В глицерине легко растворяются: кислота бор­ная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидро­карбонат и др. Растворы глицерина в концентрации 25 % и выше не подвергаются микробной контамина­ции, более разбавленные растворы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов.

Ввиду высокой гигроскопичности глицерин хранят в хорошо укупоренных емкостях.

Масла жирные (Olea pinguia) — смесь гли-церидов высших жирных кислот — прозрачные, обыч­но более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Их получают прессованием из семян и плодов. В ап­течной практике используют масла: миндальное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persico-

210

rum), абрикосовое (Oleum Armeniacae), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi). Качество этих масел регламентируется в ГФ опреде­ленными показателями: величиной относительной плотности, кислотным числом, числом омыления, йод­ным числом и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в этаноле, но легко — в эфире и хлороформе. Они широко при­меняются в качестве растворителей неполярных и малополярных 'лекарственных веществ: камфоры, мен­тола, кислоты бензойной, фенола, тимола, некоторых витаминов (табл. 13.1).

Кроме того, масла растительные находят примене­ние в технологии линиментов, мазей, а также некоторых инъекционных растворов.

Масла растительные биологически безвредны, фар­ макологически индифферентны, но, к сожалению, обладают невысокой химической стабильностью. При­ сутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной прогоркания растительных масел. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются пероксидные соединения, альдегиды и дру­ гие продукты. Масла приобретают неприятные вкус и запах. Свет, кислород воздуха, а также влага и раз­ личные микроорганизмы усиливают эти процессы. По­ этому масла растительные следует хранить в хорошо закрытых, наполненных доверху емкостях, в прохлад- ном, защищенном от света месте,

Ма ело вазелиновое — парафин жидкий (Oleum Vaselini, Paraffinum liquidum) —продукт пе- реработки нефти, представляет собой смесь предель­ных углеводородов от СюН₂2 до Q5H32. Это бесцвет­ная, прозрачная, маслянистая жидкость, без вкуса и запаха.

Как и все предельные углеводороды, масло вазе­линовое характеризуется большой химической инерт­ностью, нерастворимо в воде и этаноле, но смешива­ется во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, маслами растительными, кроме касторового. По раст­воряющей способности масло вазелиновое сопоставимо с маслами растительными. Однако лекарственные ве- щества, в молекуле которых содержатся спиртовые, фенольные гидроксилы и другие полярные группы, растворяются в нем значительно хуже, чем в маслах растительных (см. табл. 13.1).

211

212

т

^м я

I I

x

to x

X X

с •3

Ё E I

I -

I I I I I

2 I

I I

Ю — О —•

§ 1

i;:- i i §

«

о и

s

i ^ю i

I I

11*1

NO ОЧ

~ — o> от

О x

—• x

E §

E >• з

_E Ё о

E ~

§•3

о с

>

■5 з .В з i;

5 J ^ Z D, К

? 3 о -

Масло вазелиновое не всасывается через кожу и слизистые оболочки и замедляет резорбцию лекарст­венных веществ. Существенным недостатком масла вазелинового является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и те­плообмену, что при воспалительных процессах, безу­словно, нежелательно.

По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности масло вазелиновое в тех­нологии неводных растворов применяют реже, чем масла растительные. Более широко оно используется при изготовлении мазей.

Хранят масло вазелиновое в закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

Димексид (Dimexidum) — диметилсульфо-ксид— SO—(СН₃)г — сероорганическое соединение, производные серы диоксида, в молекуле которого один атом кислорода замещен двумя метильными группами. В фармацевтическую практику вошел сравнительно недавно. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специфиче­ским запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается с этанолом, ацетоном, глицерином, хло­роформом, эфиром, маслом касторовым. С водой сме­шивается во всех пропорциях, в соотношении 2:1 об­разует с водой гидрат, что сопровождается значитель­ным выделением тепла.

Как видно из данных табл. 13.1, в димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной химической природы. Очевидно, это обусловлено вы­сокой полярностью димексида (диэлектрическая про­ницаемость — 49,0 при температуре 25 °С), а также способностью образовывать ассоциаты, соединения включений (аддукты) и другими свойствами.

Интерес к этому растворителю связан не только с его ^ высокой растворяющей способностью, но и со свойством быстро проникать через поврежденные тка­ни, проводя с собой лекарственные вещества. Кроме того, димексид оказывает обезболивающее, противо­воспалительное и жаропонижающее действие, а также обладает антимикробной активностью. Эти свойства димексида наряду с его биологической безвредностью позволяют предвидеть более широкое его применение в технологии различных лекарственных форм: эмуль­сий, линиментов, мазей, а также говорить о возмож-

213

_w.

ности снижения доз лекарственных веществ в раство­рах, изготовленных на димексиде.

Хранят димексид в плотно закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

Полиэтиленокси д-400 (Polyae.thylenoxy-dum-400) ПЭО-400, полиэтиленгликоль-400 — продукт полимеризации этиленоксида в присутствии воды ЩОСНгСЬЬЬ—ОН. Это бесцветная, прозрачная, вяз­кая, гигроскопичная жидкость со слабым характер­ным запахом и сладковатым вкусом. Установлены его биологическая безвредность, антимикробная стабиль­ность. ПЭО-400 хорошо растворяется в воде, этаноле и хлороформе, практически не растворим в эфире. В то же время в ПЭО-400 хорошо растворяются лекарственные вещества мало и трудно растворимые в воде: кислоты бензойная и салициловая, анестезин, камфора и др. (см. табл. 13.1.). Интересно отметить, что даже не чистый ПЭО-400, а его водные растворы резко увеличивают растворимость некоторых веществ.

Так, фурацилин в 26 % растворе ПЭО-400 раст­воряется в 25 раз лучше, чем в воде дистиллиро­ванной.

ПЭО-400 обладает высокой осмотической актив­ностью, поэтому его применение в технологии раство­ров, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей, весьма перспективно. Необходимо иметь в виду, что ПЭО-400, так же как и другие полиэти-леноксиды, несовместимы с фенолами, амидопирином, резорцином, танином, тимолом и др., поэтому техноло­гическому процессу должна предшествовать проверка на совместимость с лекарственными веществами.

Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum) относятся к силиконовым полимерам и представляют собой поли-этиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущест­венно из смеси полимеров линейной структуры (C₂H₅)₃Si—О—Si(C₂H₅)rc—О—Si(C₂H₅b, где среднее значение п равно соответственно 5 и 12. Они смеши­ваются во всех отношениях с эфиром, хлороформом, маслом вазелиновым, а также маслами растительны­ми. Не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Растворимость неполярных лекарственных веществ зависит от вязкости полимера. Например, ментол раст­воряется в эсилоне-4 в соотношении 1:4, а в эсилоне-5 в соотношении 1:10. Аналогичная картина наблюда­ется для камфоры, фенола и др. Силиконовые жид-

214

кости хорошо зарекомендовали себя в качестве защит­ных средств для кожи. За рубежом широко применя­ются в форме примочек, лосьонов, кремов и т. д.