25.1.5. Адсорбция лекарственных веществ

Адсорбция — концентрирование вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними, например, га­за или раствора на поверхности твердого тела (адсор­бента) . Адсорбция происходит под влиянием молеку­лярных сил поверхности адсорбента. На явление ад­сорбции веществ из раствора впервые обратил внима­ние русский академик Т. Е. Ловиц (1785). Адсорб­ция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из расти­тельного сырья, адсорбционной сушки и т. д.

Адсорбция солей алкалоидов растительными по­рошками рассматривалась в главе 20. По эксперимен­тальным данным порошок солодки адсорбирует 47 % введенного атропина сульфата и 73 % стрихнина нит­рата.

Адсорбционными свойствами обладают активи­рованный уголь, бентонит, глина белая, кальция кар­бонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал, энтеро-Дез. Поэтому сочетания алкалоидов, ферментов, не­которых антибиотиков, гликозидов и других лекарст­венных веществ с адсорбентами являются нерацио­нальными.

455

Rp.: Extracti Belladonnae 0,015

Natrii hydrocarbonatis

Carbonis activati aa 0,3

D. t. d. N. 12

S. По 1 порошку 2 раза в день

Активированный уголь адсорбирует алкалоиды из экстракта красавки.

Адсорбция относится к латентной (скрытой, визу­ально не проявляющейся) несовместимости.

25.2. ХИМИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ

К основным видам химической несовместимости относятся реакции образования нерастворимых или малорастворимых соединений, гидролиза органических веществ, образования газов, окисления и восстанов­ления.

25.2.1. Образование осадков

Причиной образования осадков в жидких лекар­ственных формах могут быть различные химические процессы (реакции нейтрализации, обмена, окисли­тельно-восстановительные). Многие лекарственные ве­щества, вступающие в реакции химического взаимо­действия с образованием осадка, по структуре отно­сятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных метал­лов.

25.2.1.1. Осадки органических слабых оснований

Как отмечалось выше, соли слабых оснований и сильных кислот устойчивы лишь в кислой среде. В ще­лочной среде многие слабые основания мало раство­римы в воде, выпадают в осадок. В табл. 25.3 приве­дены данные о растворимости в воде синтетических азотсодержащих оснований и алкалоидов, а в табл. 25.4—значения рН в начале процесса осаждения этих веществ.

Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол. Папаверин растворим в воде (1:50 000), он может

456

Таблица 25.3. Растворимость в воде алкалоидов и азотсодер­жащих синтетических оснований

Наименование	Растворимость	Наименование	Растворимость
Aethylmorphinum	1:500	Morphinum	1:10 000
Atropinum	1:460	Papaverinum	1:50 000
Codeinum	1:150	Pilocarpinum	Растворим
Coffeinum	1:80	Platyphyllinum	Мало растворим
Dibazolum	Мало растворим	Thermopsinum	Растворим
Dimedrolum	1:1250	Theobrorninum	1:1300
Ephedrinum	1:36	Theophyllinum	1:200

Примечание. По ГФ XI «растворим» означает соотношение 1:10— 1:30, мало растворим — 1:100— 1:1000.

Таблица 25.4. Осаждение алкалоидов и синтетических ор­ганических оснований из водных растворов их солей натрия гидроксидом

	Концентра-	рН раствора соли,
Наименование	ция раство-	при котором про-
	ра, %	исходит осаждение
		оснований
Aethylmorphini hydrochloridum	: i,o	9,2
	3,0	8,3
Atropini sulfas	0,1
	1,0	9,4
Codeini phosphas	0,1	—
» »	1,0
Dibazolum	0,1	4,6
»	1,0	4,0
Dimedrolum	1,0	8,0
	0,2	8,7
Ephedrini hydrochloridum	5,0
Morphini hydrochloridum	0,1	7,3
	1,0	6,3
Papaverini hydrochloridum	0,1	6,4
» »	1,0	5,9
Platyphyllini hydrotartras	1,0	—

Примечание. Прочерк (—) — указывает, что осаждения алкалоидов и синтетических органических оснований в щелочной среде при данной концентрации их солей не наблюда­ется.

легко осаждаться при сочетании папаверина гидро­хлорида с веществами щелочной реакции. Основание кодеина растворимо в воде (1:150), поэтому при соче­тании с щелочами выделившееся основание обычно

457

растворяется и осадка не образуется. Не осаждаются щелочами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина вследствие значительной растворимости

в воде.

На кафедре технологии лекарств Рижского меди­цинского института исследовали совместимость солей алкалоидов и азотсодержащих оснований в миксту­рах и каплях. Вещества со щелочной реакцией среды авторы разделили на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую — сильноще­лочными веществами. В группу слабощелочных вклю­чены вещества, значение рН растворов которых было менее 8,0, — амидопирин, кофеин-бензоат натрия, гек-саметилентетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение рН растворов которых было более 8,0, — барбитал-натрий, барбамил, натрия гидрокар­бонат, эуфиллин, норсульфазол-натрий и др. Полу­ченные результаты представлены в табл. 25.5.

Таблица 25.5. Совместимость солей алкалоидов и азот­содержащих оснований со щелочными веществами в микстурах и каплях

	Щелочные		вещества
Наименование соли алкалоида	амидопирин,		барбитал-натрий,
или азотистого основания	кофеин-бензоат		барбамил, нат-
	натрия, гекса-		рия гидрокар-
	метилентетрамин		бонат, эуфиллин
	мик-	капли	мик-	капли
	стуры		стуры
Aethylmorphini hydrochloridum	—	—	■	+ 1
Chinini hydrochloridum	—	+	+	+ 1
Codeini phosphas	—			"Г 1
Dibazolum	+	+	+	+
Dimedrolum	—	—	+	+
Ephedrini hydrochloridum	—	—	—	1
Papaverini hydrochloridum	+	+	+	+
Platiphyllini hydrotartras	—
Salsolini hydrochloridum	—			1
Spasmolytinum		+	+	+
Ппчмрияние. Г-4-1 — оседок выш	1дает; (—) — осадок не			зыпадает

Из данных, приведенных в табл. 25.5, следует, что слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основание дибазола

458

и папаверина, в концентрированных растворах (кап­лях) еще хинина и спазмолитина. Сильно щелочные вещества несовместимы с дибазолом, папаверина гидрохлоридом, хинина гидрохлоридом, спазмолитином и димедролом» в микстурах и каплях, с кодеина фосфатом и этилморфина гидрохлоридом — в кап­лях.

Совместимость димедрола с другими веществами в одном шприце приведена в табл. 25.6.

Таблица 25.6. Совместимость димедрола с другими веще­ствами в растворах для инъекций

Состав смеси	Значение рН исход­ных рас­творов	рН смеси	Наличие взаимо­действия
Solutio Dimedroli 1 % 1 ml » Coffeini natrio-benzoatis 20% 1 ml	5,9 8,2	7,8	—
» Dimedroli 1 % 1 ml » Analgini 50 % 1 ml (2 ml)	5,9 7,2	6,8	—
» Dimedroli 1 % 2 ml » Aminazini 2,5 % 1 ml » Analgini 50 % 2 ml	5,9 3,8 7,2	6,2	—
» Dimedroli ! % 1 ml » Barbitali natrii 5 % 1 ml	5,9 9,9	7,7	+
» Dimedroli 1 % 1 ml » Aethaminali-natrii 5 % 1 ml	5,9 10,1	9,3	+
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 2,4 % 10 ml	5,9 8,8	8,1
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 2,4 % 10 ml	5,9 8,8	8,0	—
» Dimedroli 1 % 2 ml » Euphyllini 2,4 % 10 ml » Glucosi 20 % 10 ml	5,9 8,8 3,6	8,05	—
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 12 % 1 ml	5,9 9,6	8,6	+
» Dimedroli 1 % 1 ml » Euphyllini 12 % 1 ml » Ephedrini hydrochloridi 5% 2 ml	5,9 9,6	8,2 4,9	—

■ч

459

Таким образом, сочетания димедрола с другими веществами могут быть совместимыми или несовмес­тимыми в зависимости от свойств лекарственных ве­ществ, их концентрации, значения рН отдельных инг­редиентов и их смеси.

Соли алкалоидов и азотсодержащих оснований могут взаимодействовать с галогенидами и их соеди­нениями, бензоатами, салицилатами, дубильными ве­ществами с образованием труднорастворимых соеди­нений (табл. 25.7).

_ч

Таблица 25.7. Совместимость солей алкалоидов и азот­содержащих оснований с бензоатами, салицилатами, бромидами -' и йодидами (по А. А. Фелсберг, В. А. Шидловска)

Наименование	Бензоаты		Салици-латы		Бромиды		Йодиды
	M	к	м	к	м	к	м	к
Aethylmorphtni hydrochlori­dum Chinini hydrochloridum Codeini phosphas Dibazolum Dimedrolum Ephedrini hydrochloridum Papaverini hydrochloridum Platyphyllini hydrotartras Salsolini hydrochloridum Spasmolytinum	1 + 1 + 1 1 + 1 1 1	1 +1++1+11+	+ + + + +	+11+1++1+ 1	1 II + 1 1 + 1 + 1	+ + + + +1 + 1 1 + .	+11+1++1+ 1	+ + + + + + +

Примечание, м — разбавленные растворы, микстуры; к — концентри­рованные растворы, капли; (+) — осадок выпадает; (—) —осадок не выпадает.

Дибазол, папаверина гидрохлорид и хинина гид­рохлорид несовместимы в жидких лекарственных пре­паратах с бромидами, йодидами, бензоатами и сали­цилатами. Димедрол и спазмолитин несовместимы в жидких препаратах с йодидами и салицилатами, а с бромидами и бензоатами — только в каплях. Коде­ина фосфат и этилморфина гидрохлорид практиче­ски совместимы с бензоатами и салицилатами, в мик­стурах также с бромидами и йодидами. В каплях и других концентрированных растворах появляется труднорастворимый в воде осадок гидробромидов или

460

гидройодидов. Платифиллина гидротартрат совместим с бензоатами, салицилатами и бромидами, в миксту­рах совместим также и с йодидами, в каплях с йоди­дами может образовываться осадок. Эфедрина гидро­хлорид и сальсолина гидрохлорид совместимы с бен­зоатами, салицилатами и галогенидами как в миксту­рах, так и в каплях.

Rp.: Codeini phosphatis 0,15 Natrii bromidi 2,0 Adonisidi 5 ml Aquae destillatae 10 ml M. D. S. По 15 капель 2 раза в день

Выпадает осадок труднорастворимый в воде коде­ина гидробромид (1:100) согласно уравнению:

► C,₈H₂,O₃N • HBr + NaH₂PO₄ Кодеина гидробромид

Кодеина фосфат

В качестве одного из способов для избежания не­совместимости можно рекомендовать врачу вместо ка­пель выписать микстуру.

Потенциальные случаи несовместимости алкало­идов и азотистых оснований с дубильными веществами представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настойками из лекарст­венных растений, содержащих дубильные вещества. Это могут быть отвары из коры дуба, корневища зме­евика, корневищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толокнянки; жидкие экстракты бо­ярышника, водяного перца, калины и др.

Например, к провизору обратился врач с вопросом о возможности изготовления лекарственного препа­рата в форме капель.

Rp.: Tincturae Valerianae

Tincturae Convallariae aa 10 ml Extract! Crataegi fluidi 5 ml Euphyllini 5,0 M. D. S. По 20—25 капель 2 раза в день

В таблицах фармацевтической несовместимости указывается, что эуфиллин нерастворим в этаноле, образует осадки с танином. Дубильные вещества из жидкого экстракта боярышника могут осадить не толь­ко эуфиллин, но и сердечные гликозиды из настойки ландыша. Таким образом, пропись является несовме­стимой.

461

25.2.1.2. Осадки органических кислот

В разделах, посвященных стабилизации инъекцион­ных растворов и глазных капель, указывалось, что соли сильных оснований и слабых кислот — кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил-натрий неустойчивы в кислой среде и по­этому стабилизируются натрия гидроксидом или нат­рия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кисло­тами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфа­зол-натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфил-

лин.

А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (1974) иссле­довали совместимость барбитал-натрия и барбамила с 25 веществами и препаратами, встречающимися в сложных микстурах. Они установили, что барбитал-натрий (натрия 5,5-диэтилбарбитурат, растворимость в воде 1:5) является сравнительно стойким соедине­нием. При сочетании с веществами и препаратами, обладающими слабокислой реакцией среды, он не раз­лагается. Настойки валерианы, ландыша, пустырника, жидкие экстракты — концентраты валерианы, гори­цвета, этилморфина гидрохлорид, кодеина фосфат, новокаин в обычно выписываемых врачами количест­вах не вызывают появления осадка барбитала (кис­лоты 5,5-диэтилбарбитуровой, растворимость в воде 1:170). Кислоты аскорбиновая, никотиновая и другие осаждают барбитал, если концентрация его в растворе не ниже 0,75 %. Осадок барбитала появляется не сразу, а на 2-й, 3-й или даже 4-й день в зависимости от концентраций кислоты и барбитал-натрия. Из 0,5 % раствора барбитал-натрия кислоты не осаждают бар­битал, так как не превышен предел его растворимости

в воде.

Барбамил (5-этил-5-изоамилбарбитурат натрия, растворимость в воде 1:5) при сочетании с кислотами образует осадок малорастворимой в воде кислоты 5-этил-5-изоамилбарбитуровой при условии, что его концентрация в микстуре составляет 0,25 % и более. Настойки, настои из растительного сырья и из жидких экстрактов-концентратов, этилморфина гидрохлорид, эфедрина гидрохл'орид, кодеина фосфат, новокаин осаждают кислую форму барбамила из растворов с концентрацией 0,5% и более. Из 1% раствора бар-

462

бамила осадок выделяют даже слабощелочные ве­щества — натрия бензоат, кофеин-бензоат натрия, ами­допирин. По сравнению с барбитал-натрием осадок кислой формы барбамила образуется быстрее, но все же не сразу, постепенно, в виде игольчатых кристал­лов.

Как было отмечено выше, барбамил и барбитал-натрия при сочетании в растворах с дибазолом, ди­медролом и папаверина гидрохлоридом осаждают пло­хо растворимые в воде основания этих веществ.

Rp.: Barbamyli 1,5 Amidopyrini 2,0 Coffeini natrii-benzoatis 0,1 Natrii bromidi 3,0 Adonisidi 8 ml Tincturae Valerianae 12 ml Tincturae Convallariae 5 ml Aquae destillatae 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Через 2 сут образуются игольчатые кристаллы кис­лоты 5-этил-5-изоамилбарбитуровой кислоты.

Rp.: Barbamyli 0,75 Acidi nicotinici 0,4

Solutionis Natrii bromidi 3 % 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

Кислота никотиновая выделяет из барбамила кис­лоту 5-этил-5-изоамилбарбитуровую:

N-/C₂H₅

₇сн₃ сн₂сн₂—сн +

NaO-C⁷

^SOH

СНо ■■<

^БаР^бамил Нислота никотиновая

N—d CH₂CH₂-CH I + Н О СН₃

Нислота 5-этил-5-изоамилбарбитурован Натрия нинотинат

463

Rp.: Barbitali-natrii 3,0 Acidi ascorbinici 2,0

Infusi rhizomatis cum radicibus Valerianae ex 6,0: 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

Выпадает осадок барбитал-натрия.

Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30 % 10 ml Dicaini 0,1 M. D. S. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза.

Выпадает осадок, представляющий собой смесь ос­нования дикаина и сульфацила:

о

■ с снз

\ i

о —(сн₂)2 —w на i

СНз

2 —N —С-НгО + НзС—( 1\1а СНз

Дикаин

Сульфацил натрия

о

²~^N~^C + НзС—(СНг)з —NH СНз

СНз I + NaCI + НгО

■ С \ I

О —СН2 —N I СНз

Дикаин-основание

Сульфацил-кислота

Кроме кофеин-бензоата натрия, к веществам двой­ных солей пуриновых алкалоидов относится эуфиллин. Эуфиллин по химической структуре представляет со­бой теофиллин с 1,2-этилендиамином. В кислой и даже слабощелочной среде может выпадать в осадок тео­филлин.

Rp.: Infusi herbae Leonuri 10,0:200 ml Euphyllini 3,0 M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Органические кислоты настоя пустырника взаимо­действуют с эуфиллином с образованием осадка тео-филлина.

25.2.1.3. Осадки соединений тяжелых и щелочноземельных металлов

Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк) могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами и азотистыми основаниями, .натриевыми солями производных бар­битуровой кислоты и сульфонамидных препара-

464

тов„.Осадки могут образовываться в результате об-рзяйвййых реакций между солями тяжелых металлов.

Rp.: Solutionis Aethacridini lactatis 1:500 Aquae Plumbi aa 100 ml M. D. S. Примочка

Вода свинцовая состоит из 2 частей раствора ос­новного свинца ацетата и 98 частей воды и облада­ет щелочной реакцией среды. При взаимодействии с этакридина лактатом образуется осадок этакридина основания.

К группе солей щелочноземельных металлов от­носятся кальция хлорид и магния сульфат. Кальция хлорид несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут осаждаться нераст­воримые или труднорастворимые соли кальция); с солями свинца, серебра (могут образовываться не­растворимые хлориды); с барбиталом натрия — мало­растворимая кальциевая соль барбитала.

Rp.: Infusi herbae Leonuri ex 10,0:200 ml Calcii chloridi 20,0 Natrii salicylatis 5,0 M. D. S. По 1 столовой ложке на ночь

При взаимодействии кальция хлорида и натрия салицилата образуется осадок кальция салицилата:

СОО~

2 C₆H₄OHCOONa + CaCI₂-.Ca(C₆H,OHCOO)₂ + 2NaCI

ОН

Ca + 2NaCI

Натрия салицилат

Кальция салицилат

Rp.: Solutionis Calcii chloridi 10 %

Solutionis Magnii sulfatis 5 % a~a 100 ml • M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Выпадает осадок кальция сульфата:

СаСЬ + MgSO,-»CaSO₄J + MgCb

Rp.: Codeini phosphatis 0,2 Natrii bromidi 8,0 Glucosi 10,0

Solutionis Calcii chloridi 10 % 200 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день 16—941

465

Н₂С

н₂с сн

Атропин

В результате взаимодействия кальция хлорида и кодеина фосфата образуется осадок кальция фосфата:

Кодеина фосфат

Кодеина гидро­хлорид

Если кодеина фосфат заменить кодеином, то осадок не образуется.

25.2.2. Гидролиз органических веществ

Известно, что сложные эфиры взаимодействуют с водой с образованием кислоты RCOOH и спирта или фенола R'OH.

RCOOR' + H₂O^RCOOH + R'OH

В качестве примера представлены следующие ре­цепты:

Rp.: Atropini sulfatis 0,05 Natrii tetraboratis 0,5 Aquae destillatae 10 ml M. D. S. По 2 капли в левый глаз

-сн₂

В щелочной среде атропина сульфат гидролизует-• ся «а троиин и кислоту троповую:

О н

II I

;сн—о— с-с

-сн-

Н₂О

>-СН₃

СН₂ОН

н₂с-н₂с-

- сн₂

-сн-

о н

N-CH₃

—:—■—"ОН2 "

СН— ОН + НО-С—С,

. . сн₂он

". Нисвота трогк>вая

Тропин

По согласованию с врачом натрия тетраборат це­лесообразно -ааменить кислотой борной.

Препараты сердечных-гл-икозидов в кислой и ще-лочней "оредах_г а -также-в ^присутствии окислителей

466

неустойчивы¹-^ может раскрываться лактонное кольцо - .молекулы гликозида с образованием неактивных или малоактивных веществ. Эта реакция проходит без ви­димых внешних проявлений.

Rp.: Infusi herbae Adonidis vernalis 6.0 180 ml Liquoris Ammonii anisati 4 ml Natrii hydrocarbonatis 3,0 M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные глико-зиды из настоя травы горицвета.

Физико-химическими и биологическими методами доказано, что в инъекционных растворах строфан­тин К совместим с панангином, гексозофосфатом, ге­парином, димедролом, коразолом, эуфиллином и глю­козой. В комплексной фармакотерапии кардиальной недостаточности они могут вводиться внутривенно ка­пельным путем (20 капель в минуту). В растворе со­става: 1 мл 0,05 % раствора строфантина К, 10 мл 2,4 % раствора эуфиллина, 20 мл 20 % раствора глю­козы при хранении в течение 1 нед появляются про­дукты щелочного гидролиза гликозида.

Бензилпенициллина калиевая соль является произ­водным тиазолидина, содержащим очень нестойкое Р-лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизует-ся под действием кислот, щелочей, фермента пени-циллиназы и других веществ.

Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 3 % 10 ml Benzylpenicillini-kalii 200 000 ED M. D. S. По З капли З раза в день в нос

Бензилпенициллин инактивируется на 30—40 % че­рез 4 ч.

Бензилпенициллин разрушается также при сочета- нил с окислителями, солями тяжелых металлов, эта­нолом. В жидких лекарственных формах и мазях бен­зилпенициллин несовместим с глицерином, нафтала­ном, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адрена- лина гидрохлоридом, эфедрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.

25.2.3. Выделение газов

Несовместимость, обусловленная выделением газо-4?,' "■ °бразных веществ, встречается, как правило, в еле-

S,!., 1С*

16*

дующих случаях: 1) соль слабой летучей кислоты сочетается с относительно сильной кислотой; 2) соль слабого летучего основания выписана в прописи вме­сте с относительно сильным основанием; 3) между выписанными веществами протекают некоторые окис­лительно-восстановительные реакции.

Слабыми кислотами, из солей которых могут вы­деляться газы, являются азотистая, тиосерная и уголь­ная кислоты. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются соответственно окси­ды азота, диоксиды серы или углерода.

Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,3 Natrii nitritis 1,2 Aquae destillatae 180 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Выпадает осадок основания папаверина. Раствор окрашивается в желтый цвет, выделяются оксиды азота.

Н₃СО

СН₂- HCl + 2NaNO₂

Н₃СО

Папаверина гидрохлорид

СН₂ + 2NaCl + NO₂t + NOt + Н₂О

Н₃СО

Н ₃СО

Папаверина основание

При сочетании натрия тиосульфата с кислотами выделяется серы диоксид и свободная сера.

468

Na₂S₂O₃ + 2HCl~2NaCI + SO₂f + SJ

На этой реакции основано лечение чесотки (ме­тод М. П. Демьяновича). Поэтому комбинацию 60% раствора натрия тиосульфата и 6 % раствора кислоты хлороводородной относят к условной несовместимости.

Кальция и натрия карбонаты несовместимы с кис­лотами более сильными, чем угольная. Например:

СаСОз + 2НС1-.СаС1₂ + Н₂О + C0₂f

Водорода пероксид неустойчив в щелочной среде, разлагается с выделением кислорода:

2Н₂О₂-,2Н₂О + O₂f

Поэтому он несовместим со щелочами, карбона­тами, боратами и другими веществами, имеющими щелочную реакцию среды.

Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразные вещества, являются аммиак и его соединения с фор­мальдегидом — гексаметилентетрамин.

Rp.: Acidi ascorbinici 1,2

Solutionis He.xamethylentetramini 3% 180 ml M. D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида.

25.2.4. Окислительно-восстановительные реакции

На возможность нежелательных окислительно-вос­становительных реакций указывалось при описании технологии водных растворов, пилюль, инъекционных растворов и глазных капель.

Водные растворы калия перманганата и серебра нитрата рекомендуется процеживать или фильтровать не через вату или бумагу, а через стеклянные фильт­ры. При изготовлении пилюль с этими веществами используют в качестве вспомогательных веществ вме­сто растительных порошков и экстрактов глину белую, бентонит или смесь глины белой и бентонита. Раство­ры для инъекций и глазные капли с кислотой аскор­биновой, сульфацил-натрием и другими восстанови­телями стабилизируют антиоксидантами: натрия суль­фитом, натрия метабисульфитом и др.

469

Окислительно-восстановительное разложение кис­лоты аскорбиновой при взаимодействии с эуфилли-ном в порошках рассматривалось выше.

Калия перманганат несовместим с большинством органических лекарственных веществ. В кислой среде его окисляющее действие основано на переходе мар­ганца: Мп⁷⁺—►Мп²⁺ (окислительный потенциал+ + 1,52 в). В нейтральном и щелочной средах Мп⁷⁺ восстанавливается до Мп⁴⁺ с выделением бурого осад­ка МпОг.

.Калия перманганат несовместим с натрия нитри­том (окисление в нитрат), кислотой хлороводород­ной и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йоди-дами (выделение свободного йода), водорода перок-сидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окис­ляет этанол в альдегид уксусный и кислоту уксусную, глицерин — в смесь муравьиной, пропионовой, тартро-новой и угольной кислот. При растирании калия пер-манганата с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и другими органическими веществами может произойти даже взрыв.

Водорода пероксид является также сильным окис­лителем (окислительный потенциал + 1,66 в). Подоб­но калия перманганату, он несовместим со многими органическими веществами — танином (выделение кислорода), этанолом (медленное окисление в альде­гид уксусный и кислоту), веществами щелочного ха­рактера.

По сравнению с калия перманганатом и водорода пероксидом йод является более слабым окислителем (окислительный потенциал +0,58 в). Йод несовме­стим с кислотой аскорбиновой (окисление), натрия тиосульфатом (образование натрия тетратионата), аммиаком (образование нерастворимого и взрывча­того йодистого азота), эфирными маслами (возмож­ность вспышки); формальдегидом (окисление до кис-ловд муравьиной). G солями-ртути, серебра и свинца образует труднораетворимые осадки йодидов. С- со­лями-алкалоидов и-других азотсодержащих органиче­ских «веществ' взаимодействует е образованием мало­растворимых соединений.

Ртути ямидохлорид восстанавливается резорцином/ 'фенолом и*другими восстановителями. Ртути оксид

470

желтый разлагается *д* ртути» металлической на свету или яри растирании с восстановителями.

Rp.: Hydrargyri amidochloridi Zinci oxydi aa 2,0 Resorcini Lanolini

Vaselini aa 10,0 M. D. S. Для смазывания кожи

При растирании ртути амидохлорида, цинка окси­да и резорцина с частью расплавленной основы с по­следующим добавлением остального количества основы мазь вскоре темнеет (образуется ртуть метал­лическая и продукты окисления резорцина). Окис­лительно-восстановительную реакцию можно замед­лить, если ртути амидохлорид и цинка оксид смешать с частью основы, резорцин — с другой частью основы и обе части осторожно перемешать.

Натрия нитрит несовместим с кислотами и вещест­вами, создающими кислую реакцию среды, в том чис­ле солями некоторых алкалоидов, аммония хлоридом и др. (разложение с выделением окислов азота), йоди-дами (выделение йода).

Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, физостигмина салицилат, танин, морфин, апоморфин и др.).

В присутствии веществ с щелочной реакцией сре­ды (натрия тетраборат, сульфацил-натрий, натрия гидрокарбонат и др.) адреналин легко окисляется с изменением окраски раствора от желтой до бурой.

Несовместимость кислоты аскорбиновой обуслов­лена ее свойствами сильного восстановителя и силь­ной кислоты (рН 1 % раствора 2,6). Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой и др. Кислота аскорбиновая несовместима с гексаметилен-теграмином (разложение гексаметилентетрамина на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением углерода диоксида), бензоатами и салици-латами (осаждение труднорастворимых бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфо-намидов (осаждение нерастворимых барбитуратов и сульфонамидов), натрия тиосульфатом и нитри­том (разложение этих веществ).

Тиамин (витамин Bi) в нейтральных и щелочных растворах несовместим с окислителями. Может раз-

лагаться в растворах никотинамидом и кислотой нико­тиновой; окисление тиамина кислородом воздуха зна­чительно ускоряется в присутствии рибофлавина. Разлагается восстановителями — глюкозой, натрия сульфитом и др.

Цианкобаламин (витамин В12) несовместим с окис­лителями (водорода пероксид, калия перманганат и др.), восстановителями (натрия биосульфит, хлорал­гидрат, цистеин и др.), тяжелыми металлами.

Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин Вг), эргокальциферол (витамин D₂), токоферола ацетат (витамин Е ацетат).

Легко окисляются амидопирин, анальгин. При окислении амидопирина образуются неактивные окра­шенные в сине-фиолетовый цвет соединения. Антипи­рин с натрия нитритом образует в кислой среде нитро-зоантипирин, окрашенный в зеленый цвет.

Rp.: Analgini

Kalii iodidi aa 1,0

Iodi 0,5

Lanolini

Vaselini aa 10,0

M. D. S. Для смазывания руки

Мазь быстро обесцвечивается за счет окислитель­но-восстановительной реакции йода с бисульфитной группой в молекуле анальгина. При этом сера (IV) переходит в серу (VI).

Rp.: Kalii permanganatis 3,0 Spiritus aethylici Aquae destillatae aa 30 ml M. D. S. Для смазывания кожи

Данная пропись является примером рациональной комбинации, в которой специально предусмотрено взаимодействие компонентов лекарственного препара­та. Препарат предложен для лечения эритематозной волчанки. Калия перманганат окисляет этанол:

ЗСН₃СН₂ОН + 2КМпО₄ ► ЗСНзСНО + 2К.ОН + 2МпО₂ + 2Н₂О

ЗСНзСНО + 2КМпО₄ ►гСНзСООК + СНзСООН + 2МпО₂ +

+ н₂о

с выделением бурого осадка марганца диоксида.

472

Представляет интерес американская компьютерная система по выявлению и предупреждению взаимо­действия лекарственных средств на базе аптеки. В па­мяти компьютера находятся данные о 2000, зафикси­ровано 1004 комбинации лекарственных средств (по­тенциально опасных). Если комбинация относится к взаимодействиям первого класса (немедленное прояв­ление, сильная реакция), то фармацевт должен свя­заться по телефону с врачом. Если взаимодействие относится ко второму классу (отдаленная реакция), то фармацевту следует сделать предупредительную запись и внести предложения по изменению назначе­ния. Эти документы оставляют в рецептурной короб­ке врача.

Примером современного подхода к предупрежде­нию несовместимости является стабилизация порош­ков, содержащих кислоту ацетилсалициловую, димед­рол, кислоту аскорбиновую и кальция лактат («Анти­гриппин»). В результате взаимодействия кислоты аскорбиновой с димедролом и кальция лактатом порош­ки при хранении отсыревают и изменяют окраску. При добавлении аэросила порошки пригодны для при­менения в течение 2 мес. Путем раздельного грану­лирования кислоты аскорбиновой и остальных компо­нентов удалось продлить срок годности «Антигрип­пина» в форме таблеток до 1 года.

Кроме того, целесообразно распространить на все лекарственные формы запрещение изготовления инъек­ционных растворов при отсутствии данных о хими­ческой, совместимости входящих ингредиентов (приказ Минздрава СССР № 582 от 30.04.85 г.).

Развитие исследований в области фармацевтиче-t сиен несовместимости связано с углубленным изуче­нием сущности, количественной характеристики и био­фармацевтической оценки процессов взаимодействия лекарственных и вспомогательных, веществ. В этих исследованиях должны использоваться современные физико-химические методы анализа (спектрофотомет-рия, различные виды хроматографии и т. д.). Особое внимание следует уделять изучению совместимости многокомпонентных смесей инъекционных растворов, применяемых при интенсивной терапии различных заболеваний. Для преодоления фармацевтической не­совместимости необходимо разрабатывать новые спо­собы их преодоления, использовать более эффективные

473

■стабилизаторы, эмульгаторы, растворители, специаль­ные упаковки и т. д. :

Контрольные вопросы

1. Какова сущность понятий: фармацевтическая несовместимость; фармакологическая несовместимость; нерациональные прописи; потенциальная несовместимость? . 2. Какие причины обусловливают возникновение несовместим.ости?

3. Каковы обязанности провизора-технолога при поступлении ре­ цепта, содержащего несовместимые ингредиенты?

4. Как классифицируют несовместимость? Приведите примеры каждого вида несовместимости.

5. В каких случаях нерастворимость лекарственных веществ рас­ сматривается как несовместимость? Приведите примеры.

6. Каким образом можно предотвратить несовместимость, обус­ ловленную несмешиваемостью ингредиентов? Приведите при­ меры.

7. Каковы причины отсыревания и расплавления сложных по­ рошков? Приведите примеры.

8. Каким образом классифицируют химическую несовместимость? Приведите примеры каждого вида.

9. Каковы причины образования осадков в жидких лекарствен­ ных формах? Приведите примеры.

10. В каких случаях несовместимость обусловливается выделением газообразных веществ? Приведите примеры.

11. Какие факторы влияют на совместимость или несовместимость ингредиентов в сложных препаратах? Приведите примеры.

12. Какими способами можно предотвратить несовместимость? Приведите примеры.

13. Каковы основные направления развития исследований в об­ ласти фармацевтической несовместимости?