Глава 32 поражения мозга при заболеваниях крови и соматических болезнях

32.1. Заболевания крови

Анемия. Неврологические симптомы, сопровождающие анемию, как правило, бывают следствием церебральной гипоксии. Они включают: раздражительность, вялость, апатию и нарушение психических функций. Неврологические осложнения некоторых форм анемий отличаются специфичностью.

Конституциональная апластическая анемия (анемия Фанкони) — синдром с рецессивным наследованием, который, вероятно, представляет несколько генетически различных форм и характеризуется сочетанием панцито-пении и гипоплазии костного мозга с рядом врожденных аномалий. К ним относятся: пороки развития костной системы, задержка роста, микроцефалия, микрофтальм, птоз, страбизм, глухота и мальформации ушных раковин, почек и сердца. Пигментация кожи в виде коричневых пятен наблюдается примерно в 75 % случаев.

Гипопластическая анемия. Ряд осложнений нервной системы связан с применением андрогенов для лечения гипопластической анемии. Пациенты чаще всего предъявляют жалобы на головную боль; у части из них выявляются отек соска зрительного нерва и повышение внутричерепного давления. Кроме этого, примерно у 10 % пациентов, получающих андрогенную гормональную терапию, обнаруживается тромбоз верхнего сагиттального синуса. Прекращение приема гормонов улучшает состояние пациентов. Патогенез тромбоза, по-видимому, связан с состоянием гиперкоагуляции, вызванным андрогенами.

Наследственные гемоглобинопатии. Серповидно-клеточная анемия — это наследственное заболевание крови, которое характеризуется присутствием в эритроцитах, имеющих форму серпа или овсяного зерна, аномального гемоглобина (гемоглобин S). Пациенты с этим заболеванием часто имеют астеническое сложение, страдают хронической гемолитической анемией и предрасположены к развитию бактериальных инфекций и хронических незаживающих язв нижних конечностей. Заболевание обычно начинается в раннем детском, дошкольном и младшем школьном возрасте и проявляется кризами, которые характеризуются лихорадкой и болями в животе или конечностях. Множественные тромбозы и болевые инфаркты костей и внутренних органов проявляются соответствующей клинической картиной.

Феномен образования серповидных эритроцитов (sickling) важен для понимания расстройств кровообращения. Эритроциты принимают серповидную форму (вначале обратимую, а затем необратимую) в ответ на гипоксию; sickling приводит к потере эритроцитами пластичности. Они теряют способность к деформации при прохождении через капилляры, повышению вязкости крови. Этот феномен ведет к застою и гипоксии, которая в свою очередь вызывает sickling.

У Уз детей неврологические симптомы становятся выраженными до

5-летнего возраста. Они обусловлены чрезмерным разрушением эритроцитов и недостаточностью мозгового кровообращения на уровне субкомпенсации. Причина сосудистых нарушений не до конца ясна. Основываясь на изучении мозгового кровотока, предполагают два возможных механизма нарушений. Первый — окклюзия крупных сосудов на основании черепа с последующим увеличением коллатерального кровотока в области базальных ганглиев и формирование синдрома моя-моя. Второй механизм предполагает снижение капиллярного кровотока, которое обусловлено изменением формы эритроцитов.

Неврологические нарушения наблюдаются примерно у 30 % пациентов и именно ими может манифестировать заболевание. Они развиваются, как правило, остро во время серповидно-клеточных кризов. Известны различные факторы, вызывающие кризы; к ним относятся: лихорадка, инфекции, дегидратация и хирургические вмешательства. Неврологические симптомы включают: генерализованные или парциальные эпилептические припадки, головные боли, менингеальные знаки и изменения сознания. Выявляются гемипарез, парестезии в конечностях, атаксия, гомонимная гемианопсия и различные изменения в рефлекторной сфере. Эти нарушения могут быть как транзиторными, так и необратимыми. Часто встречаются множественные расстройства, а также массивные субарахноидальные кровоизлияния.

Ангиография сосудов головного мозга выявляет окклюзию или сегментарное сужение крупных артерий и вен. На ЭЭГ может обнаруживаться очаговое замедление ритма. Следует соблюдать осторожность при проведении ЭЭГ-исследования, так как гипервентиляция — стандартная часть ЭЭГ, может сыграть роль запуска неврологических нарушений, вызывая рефлекторное сужение артериол в ответ на повышение парциального давления кислорода в крови с последующим развитием отека головного мозга.

Пациенты с грубыми неврологическими нарушениями имеют плохой прогноз. У ²/₃ этих больных следует ожидать развития повторных церебральных инфарктов с появлением более глубокого неврологического дефицита. Причем чем меньше возраст ребенка, тем выше риск повторных нарушений. Подавляющее большинство рецидивов (80 %) происходит в течение полутора лет после первого эпизода.

МРТ-исследования показали, что примерно у 10 % пациентов без инсультов в анамнезе выявляются зоны изменения вещества головного мозга, которые указывают на субклинические инфаркты. Тот факт, что большинство инфарктов локализуется на границе бассейнов крупных церебральных артерий, подтверждает первичный патогенетический механизм окклюзии крупных сосудов со снижением кровотока в дистальных отделах сосудистого бассейна.

Лечение состоит из неотложной гидратации с введением от полуторного до двойного суточного поддерживающего объема жидкости. Необходима также коррекция ацидоза, так как ацидоз сам по себе вызывает появление серповидных эритроцитов. Показана оксигенотерапия, трансфузия эритроцитарной массы до достижения уровня гемоглобина, при котором прекращается синтез серповидно-клеточного гемоглобина и происходит разбавление серповидных эритроцитов в кровяном русле.

Дети с серповидно-клеточной анемией предрасположены к заболеванию пневмококковым менингитом. Высокая частота этой инфекции, вероятно, связана со снижением фагоцитарной способности ретикулоэндотелиальной системы.

По неизвестной причине дети с серповидно-клеточной анемией имеют повышенный риск развития свинцовой невропатии при контакте с этим металлом.

Врожденная гемолитическая анемия. Несколько форм врожденной гемолитической анемии сочетается с неврологическим дефицитом, чаще всего с задержкой развития. При всех этих формах ферментативный дефект затрагивает эритроцитарный гликолиз. При самом часто встречающемся из этих нарушений (дефицит пируваткиназы) неврологические нарушения наблюдаются только тогда, когда они обусловлены ядерной желтухой. Дефицит эритроцитарной фосфоглицераткиназы (сцепленное с полом наследование) вызьгеает гемолитическую анемию различной тяжести и сопровождается медленно прогрессирующими экстрапирамидными расстройствами, характеризующимися тремором покоя, дистонией конечностей и гиперлордозом. Дефицит триозефос-фатизомеразы также сопровождается прогрессирующими неврологическими нарушениями с началом в раннем детском возрасте. Клиническая картина включает дистонию, тремор, вовлечение мотонейронов спинного мозга и пирамидного пути. Психическое развитие, как правило, не нарушается. Дефицит эритроцитарной гексокиназы может вызывать тяжелую задержку психического развития.

Талассемия. При талассемии неврологические нарушения встречаются редко, однако у 20 % пациентов, гомозиготных по (3-талассемии, выявляются миалгии, миопатия с мышечной слабостью в проксимальных отделах нижних конечностей, снижение сухожильных и периостальных рефлексов и первично-мышечные изменения на ЭМГ. Высокие дозы дефероксамина, используемые для связывания железа у пациентов с талассемией и врожденной гипопластической анемией, могут вызывать токсические расстройства слуха и зрения, характеризующиеся снижением остроты зрения, потерей цветового зрения, глухотой и патологическими изменениями слуховых и зрительных вызванных потенциалов. После отмены препарата возможно частичное или полное восстановление.

Иногда встречается компрессия спинного мозга в результате экстрамедуллярного гематопоэза. Миелография выявляет экстрадуральный блок. В этих случаях показана лучевая терапия позвоночника.

Полицитемия. Считается, что неврологические нарушения при полицитемии являются следствием стаза крови, приводя к аноксии и ишемии. Снижение церебрального кровотока, возможно, обусловлено не повышенной вязкостью, а физиологической реакцией на высокое парциальное давление кислорода в артериальной крови. Наиболее часто встречающиеся симптомы: головная боль, парестезии, системное головокружение, шум в ушах, эпилептические припадки и нарушения зрения. Внутричерепные кровоизлияния встречаются редко. Тромбозы мозговых сосудов иногда развиваются в неонатальном периоде, если полицитемия не распознается вовремя и, следовательно, не предпринимаются меры по ее лечению. Сочетание в периоде новорожденнос-ти полицитемии и гипогликемии, по-видимому, увеличивает риск неврологических нарушений, которые проявляются в возрасте от 1 года до 3 лет.

Периферическая невропатия, как правило, носит субклинический характер и выявляется только электрофизиологическими методами. Как краткосрочный, так и долговременный прогноз, улучшается после частичного обменного переливания крови.

Нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния. Дефицит фактора VIII. Внутричерепное кровоизлия-ние — ведущая причина смерти при гемофилии с дефицитом фактора VIII. У 10 % пациентов, страдающих этим заболеванием, возникает внутричерепное кровоизлияние. У половины из них регистрируется предшествующая травма. В свою очередь у 50 % больных кровоизлияние локализуется в субдуральном или эпидуральном пространстве. После травмы продолжительность светлого промежутка до появления неврологических симптомов варьирует от нескольких часов до 4 дней в зависимости от локализации, интенсивности кровотечения и возраста ребенка. Любая травма головы у ребенка с гемофилией требует неотложного проведения КТ головного мозга. В большинстве случаев КТ способна выявить локализацию и распространенность кровоизлияния. Вероятность ложноотрицательных результатов невелика.

При обнаружении кровоизлияния и отсутствии улучшения в течение нескольких часов проводят заместительную терапию (введение отсутствующего фактора) и эвакуацию гематомы. Необходимость оперативного вмешательства мотивируется тем, что при интракраниальном кровоизлиянии активируется фибринолитическая система, вызывая распад тромба и возобновление кровотечения. Также рекомендуется антифибринолитическая терапия транексамовой кислотой — конкурентного ингибитора плазминогена и плазмина (0,1—0,15 г/кг в сутки). Спинномозговая пункция, если таковая показана, откладывается до завершения заместительной терапии, чтобы избежать спинального эпидурального или субарахноидального кровотечения. Хотя внутричерепное кровоизлияние, связанное с нарушением свертываемости, редко встречается в периоде новорожденности, каждому ребенку с кровоизлиянием следует проводить исследование свертываемости крови.

Дефицит фактора IX. Клиническая картина при дефиците

фактора IX не отличается от клинической картины при дефиците фактора VIII. Внутричерепное кровоизлияние возникает редко, как правило, спонтанно, как и при дефиците фактора VII и болезни Виллебранда.

Дефицит антитромбина III. Антитромбин III — это основной физиологический антагонист тромбина и других факторов тромбообразования. Гомозиготный дефицит не описан, смерть, вероятно, наступает в антенатальном периоде. У гетерозигот имеется снижение уровня антитромбина III. Чаще всего встречаются повторные венозные тромбозы. Введение гепарина не дает эффекта, так как гепарин не действует надлежащим образом без антитромбина III. Иногда низкий уровень антитромбина III встречается при нефротическом синдроме и заболеваниях печени, усиливая гиперкоагуляцию и так имеющуюся при этих состояниях.

Дефицит протеина С. Протеин С — это витамин-К-зависимый фактор, который подавляет гемостатические реакции. Гомозиготный дефицит ведет к распространенным тромбозам и смерти в неонатальном периоде. У гетерозигот встречаются повторные венозные тромбозы. Редкое осложнение варфариновой терапии, кумариновый кожный некроз, связано с дефицитом протеина С. При этом осложнении, вероятно, происходит быстрое снижение уровня протеина С до начала изменения уровня других витамин-К-зависимых факторов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Это нарушение стволовых клеток костного мозга характеризуется эпизодами гемолитической анемии и тромбозов в основном в венозной системе. Часто развиваются тромбозы сагиттального и других интракраниальных венозных синусов.

Тромбоцитопеническая пурпура. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — остроесамоограничивающееся заболевание или в более редких случаях — хроническое с периодическими ремиссиями и обострениями. Внутричерепные кровоизлияния встречаются редко при обеих формах. У пациентов с хронической формой часто наблюдаются плохая успеваемость и поведенческие нарушения; грубые изменения на ЭЭГ встречаются примерно в 50 % случаев. Как считается, это связано с множественными капиллярными микрокровотечениями. Риск внутричерепного кровоизлияния у ребенка с тромбоцитопенической пурпурой возрастает с повышением температуры тела до фебрильных значений.

Неврологические осложнения встречаются у 1—8 % пациентов с болезнью Шенлейна—Геноха, что, как правило, является следствием гипертензии, васкулита и поражения почек. Наиболее частые неврологические проявления: головные боли и изменения психического статуса. Другие осложнения включают эпилептические припадки, очаговый неврологический дефицит, в частности гемипарез, афазию, хорею, атаксию и корковую слепоту. Вовлечение периферической нервной системы проявляется мононевропатией или реже полирадикуло-невропатией.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — это редкое заболевание неизвестной этиологии, которое встречается в основном у взрослых.

Геморрагическая болезнь новорожденных может привести к паренхиматозному или субарахноидальному кровоизлиянию, или к формированию субдуральной гематомы. Это заболевание чаще развивается у детей на грудном вскармливании, которые после рождения не получали профилактически витамин К. Беременные женщины, принимающие антиэпилептические препараты, особенно предрасположены к вынашиванию потомства с симптоматической геморрагической болезнью.

Неврологические осложнения новообразований лимфоидной, кроветворной тканей. Острые лейкозы. В структуре онкологических заболеваний детского возраста острые лейкозы по частоте занимают первое место, среди которых большинство составляет острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). С введением агрессивной терапии лейкозов увеличивается частота и тяжесть неврологических осложнений, обусловленных токсическим действием терапии, а их диагностика и лечение приобретают все большее значение. Неврологические осложнения лейкозов разделяются на два типа: к первому относятся нарушения, обусловленные самим лейкемическим процессом, вторые — связаны с нейротоксическим действием лекарственных средств и ионизирующего излучения. До 90-х годов прошлого столетия (до начала интенсивной программной терапии в нашей стране) в структуре неврологических нарушений преобладали изменения первого типа, включающие:

• сосудистые нарушения, обусловливающие тромбозы, размягчения, кровоизлияния;

• инфильтрацию лейкемическими клетками периферических и черепных нервов, корешков, оболочек и вещества головного и спинного мозга;

• разрастание лейкемических масс в эпидуральной клетчатке с последующим сдавлением спинного мозга;

• изменения реактивного характера в нервных клетках, волокнах и глии.

С введением интенсивной химиотерапии, сочетающейся с краниальным или краниоспинальным облучением, в структуре неврологических осложнений все больше преобладает второй тип изменений. Поражения нервной системы затрагивают все ее уровни, включая кору большого мозга, отмечаются на всех этапах лечения и сроках ремиссии и носят как обратимый, так и необратимый характер.Неврологические осложнения, как правило, имеют атипичную клиническую картину. Эта атипичность связана с тем, что нарушения развиваются на фоне токсического поражения всех уровней нервной системы и в условиях иммуносупрессии, которая в свою очередь предрасполагает к развитию нейроинфекций (герпетические, цитомегаловирусные, грибковые энцефалиты).

Неврологические осложнения, связанные с системным введением отдельных антинеопластических лекарственных средств

Метотрексат. Неврологические осложнения при внутривенном введении высоких доз (ВД) метотрексата (МТХ) (1 г/м² и более) без лучевой терапии и прямого введения препаратов в цереброспинальную жидкость встречаются сравнительно редко. Сонливость, общая слабость, спутанность сознания, реактивные эпилептические припадки или симптомы повышенного внутричерепного давления могут развиться во время или через несколько часов после введения ВД МТХ примерно у 10—15 % пациентов. В то же время субклинические нейротоксические нарушения ЦНС, по-видимому, встречаются гораздо чаще. На это указывают изменения биоэлектрической активности головного мозга у большей части детей, субклинические изменения плотности белого вещества головного мозга на МРТ, субклиническое изменение метаболизма глюкозы, выявленной в группе детей с острым лимфобластным лейкозом с помощью ПЭТ после введения высоких доз метотрексата.

Цитозин арабинозид. Системное введение высоких доз цитозин арабинозида (более 2,4 г/м²) сопровождается мозжечковыми расстройствами в виде динамической и статической атаксии, скандированной речи, нистагма, а также сомноленцией, обусловленной диффузными корковыми неиротоксическими нарушениями. В некоторых случаях мозжечковые

расстройства имеют необратимый характер. При патологоанатомическом исследовании выявляются потеря клеток Пуркинье и глиоз в мозжечке, а также потеря нейронов зубчатого ядра. Помимо мозжечковых расстройств, наблюдаются следующие осложнения ЦНС, связанные с введением цитозин арабинозида: эпилептические припадки, поражение отводящего нерва и личностные нарушения. Известно о случае сенсорной аксональной невропатии, не полностью регрессировавшей, связанной с введением высоких доз цитозин арабинозида. Сенсорная невропатия проявляется синдромом «беспокойных ног».

L-аспарагиназа — фермент, катализирующий превращение

L-acnapaгина в аспарагиновую кислоту, который быстро истощает содержание L-аспарагина в крови, в результате чего нарушается синтез протеинов и гликопротеидов, что ведет к гибели бластной клетки. Этот фермент распределяется в основном в интраваскулярном пространстве и не обнаруживается в цереброспинальной жидкости. В ранних клинических исследованиях комбинированной терапии ОЛЛ с применением

L-аспарагиназы тяжелые осложнения ЦНС выявлялись менее чем в 10 % случаев. От 20 до 30 % детей имели легкую или среднюю степень тяжести поражения ЦНС, которое проявлялось сонливостью или спутанностью сознания. В некоторых случаях неврологические осложнения отмечались примерно через 1 нед после завершения курса L-аспарагиназы. В 1982 г. Прайст и соавт. обратили внимание на 4 случая тромбоза церебральных артерий, в 2 из которых поражение носило необратимый характер с резидуальным спастическим гемипарезом. Вскоре последовали сообщения о 14 других случаях инфарктов головного мозга, связанного с применением

L-аспарагиназы. Клиническая картина характеризовалась эпилептическими припадками, головной болью, спутанностью сознания, гемипарезами. КТ головного мозга в начальном периоде осложнений не выявила изменений, однако через несколько дней повторное исследование обнаружило у 5 из 9 обследованных детей очаги пониженной плотности, соответствующие сосудистым бассейнам. В большинстве случаев моторная функция полностью восстанавливалась.

Общая частота острого нарушения мозгового кровообращения, вызванного L-аспарагиназой при лечении ОЛЛ, составляет приблизительно 2—3 %. Несмотря на то что риск повторного инсульта при введении

L-аспарагиназы невысок, его не стоит недооценивать. К настоящему времени среди антинеопластических лекарственных средств, применяемых для лечения лейкоза, L-аспарагиназа является наиболее нейротоксичным препаратом, в значительной степени определяющим смертность и инвалидизацию.

Винкристин — растительный алкалоид, добываемый из барвинка. Механизм цитостатической активности, по-видимому, связан с ингибированием формирования микротубул в митотическом веретене, что ведет к остановке деления клетки на стадии метафазы.

Винкристин вызывает периферическую полиневропатию почти у каждого пациента. Выраженность клинических симптомов зависит от общей дозы и длительности терапии. Первые неврологические симптомы — угнетение ахилловых рефлексов, за которым следует появление парестезии в пальцах кистей и стоп, причем на этой стадии парестезии не сопровождаются нарушением болевой, дискриминационной, вибрационной чувствительности и мышечно-суставного чувства. При продолжении применения препарата развиваются миалгии, мышечная слабость и нарушения чувствительности. Мышечная слабость наиболее выражена в передней группе мышц голеней и разгибателях кистей и пальцев, причем преимущественно страдают нижние конечности. Продолжение курса винкристина часто вызывает тяжелую генерализованную мышечную слабость, в некоторых случаях доходящую до тетраплегии. Мышечные атрофии обычно отсутствуют.

Восстановление нарушенных функций при винкристиновой полиневропатии начинается с отмены препарата. Первыми исчезают парестезии, далее нормализуются двигательные функции и чувствительность. Восстановление угнетенных глубоких сухожильных рефлексов происходит очень медленно; иногда они не восстанавливаются. У большинства пациентов легкие неврологические симптомы, такие как чувство онемения в кончиках пальцев кистей и стоп, могут оставаться в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

ЭМГ-исследования выявляют изменения, характерные для аксональной полиневропатии. Характерно выраженное снижение амплитуды потенциала действия нерва, удлинение дистальной латентности, денервационный тип ЭМГ-кривой. Сохранность Н-рефлекса при одновременном угнетении ахиллова рефлекса привела к появлению теории «мышечного веретена» (дуга Н-рефлекса проходит по тем же чувствительным и моторным путям, что и дуга сухожильного рефлекса, но минует мышечное веретено), позволяет предположить, что винкристин может повреждать мышечное веретено и, следовательно, вызывать угнетение сухожильных рефлексов.

Применение винкристина в схемах лечения лейкоза у детей приводит к частым осложнениям в форме преходящей вегетативной невропатии. Наиболее частые симптомы: запор, боль в животе из-за паралича подвздошной кишки. Нарушения мочеиспускания (от легких затруднений до полного паралича мочевого пузыря) также отмечены у пациентов, получавших винкристин. Как и гастроинтестинальные симптомы, нарушения мочеиспускания могут встречаться при отсутствии симптомов периферической полиневропатии. Ортостатическая гипотензия может развиваться у пациентов, имеющих другие минимальные проявления нейротоксичности. Имеются данные о значительном уменьшении вариабельности частоты сердечных сокращений у детей с ОЛЛ во время введения винкристина, что указывает на повреждение вагусного контроля сердечной деятельности.

Поражение черепных нервов встречается редко. Наиболее частые симптомы: птоз и офтальмоплегия, сочетающиеся с периферической полиневропатией. Сообщается также о вовлечении зрительного, тройничного и лицевого нервов. Иногда развитию полиневропатии предшествует появление орофациальных болей, обусловленных поражением тройничного и языкоглоточного нервов. В целом изолированное поражение черепных нервов (без тяжелой сопутствующей полиневропатии) у детей с ОЛЛ, которые получали винкристин, указывает на рецидив в форме нейролейкоза и является показанием для проведения диагностической спинномозговой пункции. О нейротоксическом взаимодействии винкристина с другими цитостатическими препаратами известно недостаточно. Имеются сообщения об увеличении частоты, тяжести и длительности нейротоксических реакций при одновременном введении винкристина и L-аспарагиназы, что может быть связано с обусловленным L-аспарагиназой изменением функции печени, приводящим к нарушению катаболизма винкристина.

Другие анти неопластические лекарственные средства также (хотя и в более редких случаях) могут вызывать поражения периферической нервной системы. Сенсорно-моторную аксональную невропатию могут вызывать препараты платины, таксол, гидразин сульфат. Имеются данные, что сенсорную невропатию вызывают антибиотики тетрациклинового ряда, это-позид и антивирусные препараты, применяемые для борьбы с герпетической, цитомегаловирусной инфекцией у детей с ОЛЛ в условиях иммуносупрессии.

Неврологические осложнения введения антинеопластических лекарственных средств в цереброспинальную жидкость. Наиболее частая форма нейротоксичности при прямом введении в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) метотрексата — острый обратимый асептический (химический) менингит, характеризующийся головной болью, тошнотой, рвотой, лихорадкой, болью в спине, головокружением, ригидностью затылочных мышц, плеоцитозом в ЦСЖ и сравнительно редко симптомами повышения внутричерепного давления. Клиническая картина менингита разворачивается от нескольких часов до 2 сут после введения препарата. Частота этого осложнения колеблется от 5 до 40 % случаев. На его появление влияют кумулятивная доза МТХ, схема введения, взаимодействие между цитостатическими препаратами, в частности между МТХ и цитозин арабинозидом.

Подострая энцефалопатия встречается редко во время курса лечения лейкозов. Она характеризуется поражением черепных нервов, атаксией, нарушением зрения, эпилептическими припадками и в тяжелых случаях — снижением уровня сознания до комы. Клиническая картина развивается от нескольких дней до 1—2 нед после начала курса МТХ. Это осложнение у некоторых пациентов носит необратимый характер и связано с повышенной концентрацией препарата в ЦСЖ и частотой введения.

Сообщается об единичных случаях хронической прогрессирующей демиелинизирующей энцефалопатии, которая развивается через месяцы и годы после курсов лечения МТХ в сочетании с краниальной радиотерапией. Энцефалопатия характеризуется деменцией, сочетающейся со спастическимпараличом, эпилептическими припадками и комой в наиболее тяжелых случаях.

Миелопатия, проявляющаяся преходящей или необратимой параплегией после интратекального введения МТХ (или в сочетании с цитозин арабинозидом), встречается редко. Частота субклинического токсического поражения спинного мозга недостаточно изучена, однако этому осложнению уделяется пристальное внимание из-за прямого введения нейротоксического препарата в субдуральное пространство и хорошо известного антифолиевого эффекта МТХ, а также из-за способности фолиевого дефицита вызывать миелопатию.

Наиболее частая токсическая реакция при интратекальном введении цитозин арабинозида — химический менингит, схожий с менингитом, вызываемым МТХ. Сообщается о тяжелых реакциях с реактивными эпилептическими припадками и преходящей нижней параплегией. Выявлена связь между степенью токсичности и кумулятивной дозой цитозин арабинозида, а также с частотой введения этого химиопрепарата.

Комбинированная нейротоксичность химиотерапии и краниального облучения. Изолированное применение краниальной или краниоспинальной лучевой терапии в дозе 24 Гр не сопровождается проявлениями острой нейротоксической реакции, за исключением тошноты и рвоты. Отсроченная лучевая реакция проявляется синдромом сомноленции, который развивается примерно у ²/з Детей через 5— 7 нед после завершения курса облучения. Синдром сомноленции характеризуется загруженностью, тошнотой и общим недомоганием продолжительностью 1—3 нед. Симптомы более выражены у детей до 3 лет и подростков. С уменьшением дозы облучения уменьшается выраженность клинических проявлений, но не изменяется их частота. Анорексия, раздражительность, лихорадка, дисфагия, атаксия и отек соска зрительного нерва встречаются у некоторых пациентов.

Острые и подострые токсические изменения со стороны ЦНС после курса краниального облучения и интратекального введения химиопрепаратов встречаются редко. В литературе имеется только 1 описанный случай тяжелой энцефалопатии, развившейся через 30 ч после первого сеанса облучения с одновременным интрате-кальным введением МТХ. Если курс химиотерапии предшествовал облучению, то клинические проявления нейротоксической реакции (за исключением острой и отсроченной лучевой реакции) практически не встречались.

Структурные изменения ЦНС. Структурные изменения головного мозга у детей с ОЛЛ связаны в основном с краниальным облучением и характеризуются тремя основными чертами: атрофией коры, кальцификацией, очагами пониженной плотности белого вещества. Частота выявления на КТ этих структурных изменений в опубликованных результатах исследований значительно варьирует. Это, вероятно, обусловлено различными терапевтическими протоколами, обследованием пациентов в различных фазах терапии и отличающимися нейрорадиологическими диагностическими критериями.

Высказывается вполне обоснованное предположение, что высокая частота расширения ликворнои системы на фоне полихимиотерапии обусловлена не атрофическим процессом, а обратимым уменьшением объема паренхимы головного мозга в результате дегидратирующего действия глюкокортикоидов, составляющих основу всех современных схем лечения ОЛЛ.

Факторы риска, при которых встречается повышенная частота кальцификатов — женский пол и возраст ребенка, особенно этому подвержены дети до 5-летнего возраста на момент установки диагноза.

Очаги пониженной плотности белого вещества, выявляемые при

КТ-исследовании, как правило, носят обратимый характер и в противоположность кальцификации их частота уменьшается с увеличением продолжительности ремиссии. Частота выявления очагов пониженной плотности белого вещества примерно одинакова как после курсов химиотерапии, так и после химиотерапии в сочетании с краниальным облучением, причем в последнем случае имеется тенденция к их учащению. В подавляющем большинстве случаев клинические симптомы поражения ЦНС при выявлении очагов пониженной плотности белого вещества отсутствуют, т.е. структурные изменения ЦНС находятся на субклиническом уровне.

МРТ в Т2-режиме более чувствительна к изменениям белого вещества, чем КТ, что обусловливает более высокую частоту обнаружения изменений белого вещества у детей с ОЛЛ (до 60 %). Изменения белого вещества на МРТ также находятся на субклиническом уровне, выявляются как во время терапии, так и длительной ремиссии, как у детей, подвергшихся краниальному облучению, так и получавших только интратекальную и высокие дозы системной химиотерапии.

Когнитивные нарушения у детей с лейкозами. В последнее время все большее значение придается поздним эффектам терапии лейкозов, особенно токсическим влияниям лечения на познавательные процессы. Снижение когнитивных функций создает препятствия при овладении школьными навыками. При этом основной жалобой родителей является трудность обучения детей в школе. Неуспешность в обучении в свою очередь приводит к снижению настроения, к недостаточным самооценке и самоуважению, неадекватным поведенческим реакциям. Это способствует развитию асоциального поведения, а также трудностям при получении профессии и устройстве на работу, отражаясь, таким образом, на качестве жизни

практически выздоровевших пациентов.

Для выявления и квалификации таких осложнений используются нейропсихологические методики, а также различные тесты способностей, в частности измерение коэффициента интеллекта (IQ).

Измерение интеллектуальных способностей и нейропсихологическое тестирование выявили у детей с острыми лейкозами во время длительной ремиссии высокую частоту дефицита памяти, зрительно-пространственных нарушений и дефицита внимания. Полученные к настоящему времени результаты указывают на краниальное облучение и его взаимодействие с химиотерапией как на основные этиологические факторы резидуальных нейропсихологических нарушений у этих пациентов. Имеет значение возраст, в котором ребенок подвергается краниальному облучению; чем он меньше, тем тяжелее в последующем развивается интеллектуальный дефицит.

Таким образом, химиотерапия оказывается по сравнению с краниальным облучением более щадящим способом лечения острых лейкозов по отношению к когнитивным функциям.

Лимфосаркома и болезнь Ходжкина. Неврологические осложнения лимфом, как правило, обусловлены инфильтрацией ЦНС и менингеальных оболочек. В клинической картине на первое место выступают симптомы повышения внутричерепного давления. Вовлечение ЦНС с высокой степенью вероятности указывает на неблагоприятный прогноз. Несмотря на профилактическую терапию, ЦНС поражается у 20 % детей с лимфомой Беркитта. Нижняя параплегия в результате инвазии гранулематозными массами эпидурального спинального пространства, поражения черепных нервов и инфильтрация менингеальньгх оболочек — самые частые неврологические осложнения. Несмотря на химиотерапию и лучевую терапию, прогноз во всех случаях неблагоприятный.

Неврологические осложнения болезни Ходжкина сравнительно редко встречаются в детском возрасте. Они связаны с инфильтрацией основания полости черепа, менингеальных оболочек с распространением на черепные нервы. Внутричерепные гранулемы также наблюдаются нечасто. Как и при острых лейкозах, при лимфомах иногда развиваются прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия, острый диссеминированный демиелинизирующий процесс с летальным исходом. Нейротоксическое действие терапии в отличие от острых лейкозов при лимфомах выражено в значительно меньшей степени.