18.2. Нейрофиброматоз

Нейрофиброматоз (НФ) — заболевание, включающее группу различных форм с разными прогнозом, типом наследования и симптомокомплексами.

Выделяют центральный, периферический и сегментарный нейрофиброматоз.

Периферический нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), I тип (НФ-1) — одно из часто встречающихся аутосомно-доминантных заболеваний ЦНС. Частота встречаемости — 1 на 3000—5000 в общей популяции. Ген НФ-1 локализован на длинном плече хромосомы 17. Считается, что ген НФ-1 является опухолевым супрессором, который инактивирован у пациентов с этим заболеванием.

Патоморфологическим субстратом НФ-1 являются опухолевые образования различной гистологической принадлежности и локализации: менингиомы, глиомы, астроцитомы, гамартомы зрительных нервов, гипоталамо-селлярной области, ствола мозга, черепных нервов, мозжечка и др., а также нейрофибромы различной локализации.

Спорадические описания пациентов с дермальными опухолями, которые являются одним из отличительных признаков НФ, появились в трактате «История Монстров» в 1642 г. В 1882 г. Фридрих фон Реклингхаузен дал классическое полное описание НФ, однако клинические критерии этого заболевания остались практически неизменными.

Клиническая картина. Клиническими и диагностическими критериями НФ-I являются:

• шесть и более кожных пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей раннего возраста и более 15 мм у пациентов старше пубертатного возраста. Гиперпигментированные пятна являются манифестным клиническим симптомом НФ-I и появляются, как правило, на 1-м году жизни;

• две и более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейро-фиброма. Локализация нейрофибром вариабельна — кожа, чувствительные ганглии, корешки и периферические нервы, нервные сплетения, спинной мозг. Выделяют 3 типа нейрофибром: 1 — кожные (мягкой консистенции подвижные кожные опухоли фиолетового или красного цвета, имеющие широкое основание или ножку, размеры которых варьируют от нескольких миллиметров до более метра в диаметре); 2 — подкожные (жесткой ластикообразной консистенции, неподвижные, овальные, размером от нескольких миллиметров до 3—4 см в поперечнике); 3 — плексиформные (сочетают в себе признаки кожных и подкожных нейрофибром, прорастают здоровые ткани, покрыты гиперпигментированной кожей или кожей с участками гипертрихоза) (рис. 18.1).

Нейрофибромы могут появляться с рождения или в течение жизни пациентов; с возрастом их количество и размеры увеличиваются. Основными клиническими спутниками нейрофибром являются периферические невропатии при локализации этих опухолей в области сплетений, корешков и периферических нервов, косметические дефекты; нарушение фонации, дыхания, глотания при оральной локализации нейрофибром; стойкий птоз и зрительные нарушения при орбитальной (периорбитальной) локализации нейрофибром. Параспинальные нейрофибромы могут прорастать в грудную клетку, средостение, ретрофарингеальное пространство, гортань, малый таз, брюшную полость, нарушая функцию внутренних органов. Нейрофибромы конечностей иногда достигают огромных размеров,приводят к «парциальному» гигантизму и требуют ампутации конечности как единственного эффективного метода коррекции;

• веснушки в подмышечных и подколенных областях (имеют небольшие размеры — 1—3 мм, неотличимы по внешнему виду от гиперпигментированных пятен);

• оптическая глиома — наиболее частая находка при НФ-I. Частота возникновения у пациентов с НФ-1 составляет 15 %, при этом только у половины пациентов глиомы проявляют себя какими-либо клиническими симптомами. Глиомы могут быть односторонними и билатеральными, локализоваться в области хиазмы, зрительных нервов и зрительных трактов. Дебютирует опухоль, как правило, непрогрессирующим снижением остроты зрения. Существуют два возможных механизма снижения зрения при НФ-1: 1 — компрессионное воздействие на зрительный нерв оболочечным новообразованием; 2 — давление на область зрительного перекреста увеличенным III желудочком при окклюзионной гидроцефалии, вызываемой опухолевыми образованиями различной внутримозговой локализации.

Рис. 18.1. Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

а — полиморфные пигментные пятна и невусы; б — невус с гипертрихозом и подкожные узловые фибромы.

В последнее время все чаще встречаются сообщения о спонтанной регресии новообразований при НФ и параллельном улучшении зрения. При локализации в области хиазмы и гипоталамуса глиома может проявлять себя преждевременным половым развитием. Прогноз менее благоприятный при локализации опухоли в области хиазмы.

- 2 и более узелков Лиша (узелки представляют собой пигментные гамартомы сетчатки, появляются в раннем детстве и присутствуют практически у всех пациентов пубертатного возраста);

- наличие специфических костных нарушений [сфеноидальная дисплазия, встречающаяся изолированно или сочетающаяся с орбитальной (периорбитальной) плексиформной нейрофибромой; вертебральная дисплазия, сочетающаяся с латеральным менингоцеле, истончение коркового слоя длинных трубчатых костей, кифосколиоз, низкорослость, макроцефалия, псевдоартроз, варусная и вальгусная деформация голеней, кисты костей];

- 1-я степень родства (родители, сибсы с НФ-1).

Другими симптомами НФ-I могут быть задержка умственного развития, не коррелирующая с тяжестью НФ-1, трудности обучения, эпилептические приступы (симметричные инфантильные спазмы с типичной гипсаритмией на ЭЭГ в межприступный период, парциальные приступы, появляющиеся, как правило, на 1-м году жизни пациента, сопровождающиеся легкой задержкой развития детей, хорошо поддающиеся противоэпилептической терапии), очаговая неврологическая симптоматика.

Астроцитомы (в основном пилоцитарные) при НФ-I встречаются чаще, чем в общей популяции. Вторым по частоте поражения опухолевым субстратом после зрительного анализатора является ствол мозга. Стволовые опухоли при НФ-I также имеют некоторые особенности. Если в общей популяции преобладает локализация в мосте мозга, то при НФ-I астроцитомы оккупируют продолговатый мозг, затем средний мозг и на последнем месте по частоте локализации находится мост мозга. У некоторых пациентов возникает редкий, но важный симптом — окклюзионная гидроцефалия, причиной которой являются развитие ликворного блока, как правило, на уровне водопровода мозга.

Опухоли черепных нервов (за исключением зрительного нерва) — редкая находка при НФ-I. Когда у пациента с клиническими признаками НФ-I выявляют шванномы, то, вероятнее всего, речь идет о смешанном варианте НФ-I и НФ-П типов.

Помимо доброкачественных опухолей, у пациентов с НФ-I могут выявляться злокачественные опухоли — нейрофибросаркомы, которые являются основной причиной смерти пациентов с этим заболеванием. Частота возникновения злокачественных новообразований при НФ-I колеблется от 3 до 13 %. Риск их возникновения повышается с возрастом.

Особого внимания заслуживают изменения, обнаруживаемые в белом веществе головного мозга у пациентов с НФ-I, представляющие собой ограниченные участки вакуолизации миелина, визуализируемые на МРТ как зоны измененного сигнала в области мозолистого тела, внутренней капсулы, мозжечка, а также бледного шара. Причина появления этих изменений остается невыясненной, однако существует предположение, что вакуолизация развивается в тех областях, где миелин изначально диспластичен. Особенностью этих изменений является множественный неспецифический характер и обратимость. Пик обнаружения этих патологических участков' приходится на 10—12 лет. До 2 лет данные участки не визуализируются, а после 20 лет постепенно исчезают, отражая, по-видимому, процесс ремиелинизации. Участки измененного белого вещества в 75—90 % случаев сочетаются с глиомами зрительных нервов.

Дифференциальный диагноз нарушений в белом веществе следует проводить с астроцитомами. В отличие от опухолей участки измененного миелина не обладают масс-эффектом, носят множественный билатеральный характер, не накапливают контраст и не окружены зоной перифокального отека. Всем пациентам с НФ-I и выявленными изменениями в белом веществе рекомендовано проводить динамические МР-исследования с контрастированием для исключения прогредиентного роста патологических образований.

Васкулярная дисплазия также может быть спутником НФ-1. Наиболее часто дисплазия заключается в излишней пролиферации клеток интимы, и как следствие этого развивается стеноз или полная обтурация просвета сосуда. Как правило, подобные изменения встречаются в каротидных артериях, проксимальных ветвях средней мозговой и передней мозговой артерии. Феномен «мойя-мойя» наблюдается у 60—70 % пациентов с васкулярной дисплазией.

Нейровизуализации (КТ и МРТ) принадлежит ведущая роль в диагностике интракраниальных и интраспи-нальных изменений при НФ-I. При этом нельзя не отметить преимущество МРТ перед КТ, которое объясняется возможностью выбора нескольких проекций срезов — фронтальной, сагиттальной и аксиальной, а также лучшей контрастностью изображения. Неотъемлемым компонентом нейрорадиологической диагностики НФ-1 являются динамические исследования с применением контрастирования.

Лечение при НФ-I включает симптоматическую терапию: оперативное лечение опухолей, противоэпилептическую терапию в случае появления эпилептических приступов, корректоры поведения, ноотропные препараты в случаях задержки развития и др.

Центральный нейрофиброматоз

— тип II (НФ-П) представляет собой совершенно изолированное, отличное по своим клиническим проявлениям, прогнозу и генетической детерминанте от НФ-I заболевание. В литературе НФ-П чаше называется НФ с билатеральными акустическими шванномами. Ген НФ-Н локализован на хромосоме 22, тип наследования аутосомно-доминантный. Частота встречаемости 1:50 000 в общей популяции. Отличительной особенностью НФ-И являются шванномы черепных нервов, чаще — VIII нерва, поэтому глиомы этого нерва являются облигатным и патогномоничным признаком НФ-П. Другие гистологические виды опухолей также могут встречаться при данном заболевании: менингеомы, гамартомы, глиомы, нейрофибромы, шванномы другой локализации. Кожные проявления при НФ-П встречаются значительно реже по сравнению с НФ-I. Гиперпигментированные пятна на коже обнаруживаются у менее чем половины пациентов. Количество пятен может не превышать 5. Кожные нейрофибромы наблюдаются при НФ-П у 65 % пациентов; при этом они имеют малые размеры. Однако кожные нейрофибромы вносят существенный вклад в раннюю диагностику НФ-П, так как возраст манифестации акустических шванном превышает 10—15 лет. Это же можно сказать и про катаракту, которая присутствует у более половины пациентов с НФ-П и может являться первым симптомом заболевания. Узелки Лиша, костные дисплазии и оптические глиомы при НФ-Н не оппелеляются. Результатом отсутствия в большинстве случаев глазных и кожных симптомов может быть бессимптомное течение НФ-П до II—IV декады жизни пациентов. В ряде случаев только проведение

нейрорадиологического исследования может выявить данное заболевание.

Клиническая картина. Основными проявлениями заболевания и диагностическими критериями являются:

- билатеральные новообразования VIII черепного нерва;

- наличие родственников I степени родства в сочетании со следующими признаками:

а) унилатеральное новообразование VI11 черепного нерва;

б) два признака из перечисленных ниже

• менингеома;

• нейрофиброма;

• глиома;

• шваннома;

• церебеллярные кальцинаты.

в) два признака из перечисленных ниже:

• унилатеральная вестибулярная шваннома;

• множественные менингеомы;

• признаки, перечисленные в пункте «б».

Шванномы и менингеомы являются нетипичными опухолями у детей и подростков с НФ-П, поэтому при обнаружении этих опухолей у пациентов указанного возрастного периода необходимо проведение МР-исследования с контрастированием для поиска других бессимптомных мелких менингеом или шванном и постановки диагноза НФ-П. Характерной манифестацией НФ-П у детей являются множественные параспинальные шванномы и спинальные эпендимомы. Интраспинальные и параспинальные шванномы практически всегда выявляются у пациентов с НФ-И младше 15 лет и, являясь в большинстве своем экстрамедуллярными опухолями, проявляют себя симптомами сдавления спинного мозга. Эпендимомы имеютв отличие от шванном интрамедуллярную локализацию, могут быть представлены одним узлом или быть множественными.

При проведении рутинного МР-исследования спинного мозга у пациентов с НФ-П могут выявляться сирингогидромиелические полости. В этом случае показано контрастное МР-исследование.

Менингеомы интраспинальной локализации являются еще одним проявлением НФ-П. Как правило, они имеют интрадуральное и экстрамедуллярное расположение. Излюбленная локализация — грудной отдел позвоночника. Обладая прогрессивным ростом, менингеомы вызывают компрессию спинного мозга на соответствующем уровне, а также могут подвергать деструкции прилежащие костные структуры.

Лечение. Объем лечебных манипуляций при НФ-Н определяется количеством, распространенностью, локализацией новообразований и включает в себя хирургическую коррекцию при нарушении функции

какого-либо органа или системы.

Другие формы нейрофиброматоза

В последнее время были выделены 6 новых форм НФ:

• НФ-Ш сочетает в себе признаки НФ-1 и НФ-И;

• НФ-IV (сегментарный НФ) содержит симптомы НФ-П, но количество признаков недостаточно для постановки диагноза НФ-П;

• НФ-V — диагностическими критериями являются изолированные поражения какого-либо органа или части тела, например гамартомы сетчатки, или специфической локализации веснушек;

• НФ-VI включает наличие изолированных гиперпигментированньгх пятен при отсутствии нейрофибром;

• НФ-VII характеризуется наличием изолированной нейрофибросаркомы.

Все пациенты с НФ любого типа, а также их родственники, особенно 1-й

степени родства, подлежат мультидисциплинарному динамическому наблюдению и обследованию в течение всей жизни. Только такой подход может обеспечить адекватную терапию и позволит проводить

медико-генетическое консультирование в семьях, где выявлены пациенты с этим тяжелым мультисистемным заболеванием.