Глава 19 наследственные болезни обмена

Существует около 500 болезней обмена с известным биохимическим дефектом, картированным и клонированным патологическим геном. Их общая частота составляет 1 на 5000 живых новорожденных. По основному дефекту метаболические нарушения подразделяются на указанные группы.

• Митохондриальные болезни.

• Лизосомальные болезни, или болезни накопления (гликогенозы, мукополисахаридозы, муколипидозы, липидозы, сиалидозы).

• Нарушения обмена липидов,

• Пероксисомные болезни.

• Нарушения обмена аминокислот.

• Нарушения обмена углеводов.

• Врожденный гипотиреоз. Поскольку ребенок с обменными

нарушениями, как правило, рождается клинически здоровым и грубый неврологический дефект развивается в первые месяцы жизни, необходима ранняя диагностика, для которой разработаны скрининг-тесты, позволяющие обследовать большое количество детей без значительных экономических затрат. Это тем более важно, что для ряда метаболических нарушений существуют методы специфической терапии и методы пренатальной диагностики в случае, если у семейной пары уже есть больной ребенок. Для скрининга используются биологические жидкости организма (моча, плазма, реже цереброспинальная жидкость). Исследования выявляют повышение уровня аммиака, мочевины, холестерина, ТЗ и Т4 гормонов щитовидной железы, меди, церуллоплаз-мина и магния, а также лактат и пируват-ацидоз. Следует помнить, что скрининг-тесты являются ориентировочным методом и часто дают ложно-отрицательные результаты. Обнаружение патологии при проведении скрининг-тестов является поводом для более детального обследования ребенка. Существует ряд общих клинических симптомов, позволяющих заподозрить, что неврологические расстройства обусловлены нарушением обмена веществ (табл. 19.1).

Для уточнения диагноза используют метод биопсии тканей, в которых в наибольшей степени выражены изменения. Так, биопсия периферического нерва подтверждает наличие метахроматической лейкодистрофии, глобоидно-клеточной лейкодистрофии, болезни Рефсума; биопсия кожи и лимфоцитов — липидозов, болезни Лафоры, муколипидозов, мукополисахаридозов; биопсия мышц проводится при подозрении на митохондриальную патологию, цероидлипофусциноз и семейную миоклонус-эпилепсию; биопсия костного мозга производится для подтверждения липидозов.

19.1. Митохондриальные болезни (мб)

Это патологические клинико-метаболические состояния (синдромы), причиной которых является нарушение метаболизма в митохондриях.

Таблица 19.1. Неспецифические клинические симптомы, вызывающие подозрение на патологию обмена

	Общие симптомы	Специфические симптомы	Вероятные заболевания
1. 2. 3. 4.	Когнитивные нарушения Эпизоды срыгивания и рвоты в раннем постна-тальном периоде Нарушение мышечного тонуса (гипотония, спастика) Атаксия, гиперкинезы	1. Необычный запах 1.1. Мышиный 1.2. Карамельный 1.3. Потных ног 1.4. Кошачий	1.1. Фенилкетонурия 1.2. Болезнь кленового сиропа 1.3. Изовалериановая ацид-урия 1.3. Изоглютаровая ацид-урия 1.4. Дефицит кокарбокси-лазы
		2. Кожные симптомы 2.1. Гиперпигментация 2.2. Ихтиоз 2.3. Телеангиэктазии 2.4. Красные пятна 2.5. Подкожные узлы 2.6. Отсутствие подкожной клетчатки	2.1. Адренолейкодистрофия 2.2. Синдром Шегрена— Ларссена 2.2. Болезнь Рефсума 2.3. Атаксия-телеангиэкта-зия 2.4. Сиалидоз 2.5. Церамидоз 2.6, 3.1. Синдром Коккейна
		3. Глазные симптомы 3.1. Катаракта 3.2. Глаукома 3.3. Симптом вишневой косточки	3.1. Галактоземия 3.1. Гомоцистинурия 3.2. Синдром Гурлер 3.2. Синдром Хантера 3.2. Синдром Моркио 3.2. Синдром Марото—Лами 3.3. Болезнь Тея-Сакса 3.3. Болезнь Ниманна-Пика 3.3. Болезнь Гоше

Современная эра МБ берет начало в 1962 г., когда R. Luft и соавт. впервые описали пациента с нетиреоидным гиперметаболизмом и «потерей сопряжения» между окислением и фосфорилированием в мышечных митохондриях (болезнь Люфта).

В середине 70-х годов Y. Shapira и соавт. предложили термин «митохондриальная энцефаломиопатия», подчеркнувший особую уязвимость мозговой и мышечной ткани при патологии ДЦМ. В 1970-1980 гг. были расшифрованы первичные биохимические дефекты и предложена первая биохимическая классификация МБ.

Важнейшей (но не единственной) функцией митохондрий (М) является окислительное фосфорилирование (ОФ), обеспечивающее продукцию энергии в виде молекул АТФ для реализации метаболических процессов в клетке.

ОФ осуществляется дыхательной цепью М (ДЦМ) и контролируется 5 ферментными комплексами, синтезируемыми под контролем ядерных и митохондриальных генов (контролеры дыхательной цепи — КДЦ).

• НАД-Н-дегидрогеназа — комплекс I;

• сукцинат-коэнзим Q-редуктаза — комплекс II;

• коэнзим Q-цитохром-с-оксидоредуктаза — комплекс III;

• цитохром-с-оксидаза — комплекс IV;

• АТФ-синтетаза — комплекс V.

Каждая клетка содержит несколько сотен копий М, имеющих собственную митохондриальную ДНК (мтДНК) — циркулярную хромосому, образованную двумя комплементарными нитями (была открыта в 1963 г.). Эта хромосома кодирует 2 вида рибосомной РНК, 22 вида транспортной РНК и 13 полипептидов, входящих в состав I, III, IV и V комплексов; остальные 70 полипептидов, входящих в состав I—V комплексов, кодируются ядерными генами.

Таким образом, белки, функционирующие в М, находятся под контролем структурных генов ядерного или митохондриального генома. Мутации в этих генах и обусловливают развитие МБ.

Митохондрии имеют уникальные генетические особенности, что определяет общность свойств МБ.

Цитоплазматическая локализация мтДНК определяет материнский тип наследования МБ, так как мутантная мтДНК попадает в зиготу из цитоплазмы яйцеклетки.

Наличие большого числа копий мтДНК в каждой клетке и их случайное распределение при клеточном делении (митоз, мейоз) определяет феномен гетероплазмии. Когда нормальный или мутантный геном всех М идентичен, клетка считается гомоплазмической. Гетероплазмические клетки содержат смешанные геномы М как с нормальной, так и с мутантной ДНК, причем процентное содержание каждого вида мтДНК может колебаться от клетки к клетке (от ткани к ткани) от 0 до 100 %.

При наличии мутантной мтДНК способность клеток осуществлять ОФ определяется соотношением нормальных и мутантных геномов. Если эти пропорции превышают нормальный порог функционирования, то биологическое поведение клетки становится аномальным.

Пороговый эффект зависит от различных факторов, в том числе от возраста и энергетической потребности тканей.

Относительная потребность тканей в энергии окислительного фосфорилирования убывает в следующем ряду: ЦНС — скелетные мышцы — сердечная мышца — почки — печень — костный мозг — эндокринные железы. Клетки мозга и мышц наиболее чувствительны к нарушению ОФ.

Тяжесть клинического фенотипа МБ зависит от:

• тяжести мутационного повреждения мтДНК;

• содержания мутантной мтДНК в тканях при гетероплазмии;

• энергетической потребности и функционального резерва органов и тканей, содержащих мутантную мтДНК, что и определяет пороговую экспрессию.

Тяжесть заболеваний, обусловленных мутациями мтДНК, прогрессирует с возрастом, что связано с возрастным снижением ОФ и накоплением мутаций мтДНК или с репликативными свойствами мутантной мтДНК.

Существующие классификации МБ основаны на различных критериях — клинических, морфологических, биохимических. Наиболее полными являются биохимический и молекулярно-генетический варианты. МБ подразделяются на наследственные и приобретенные; к последним относятся заболевания, вызванные токсическими воздействиями (1-метил-4фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), применением лекарственных препаратов (зи-довудин), возрастными изменениями.