19.2. Лизосомальные болезни

Лизосомальные болезни характеризуются отложением различных веществ в лизосомах. Лизосомы — это внутриклеточные одномембранные органеллы, которые образуются из пластинчатого комплекса (аппарата Гольджи) и содержат ферменты, необходимые для расщепления продуктов жизнедеятельности клеток. Наследственно-детерминированный дефицит ферментов приводит к накоплению продуктов распада внутри лизосом.

В зависимости от природы вещества, содержащегося в лизосомах, выделяют: гликогеноз II типа, мукополи-сахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы и болезни дефицита кислой липазы. Распространенность лизосомальных болезней равна 1 случай на 6600—7700 новорожденных, родившихся живыми. Формы болезни определяется в результате единичной мутации гена с образованием дефектного фермента.

Гликогенозы (болезни накопления гликогена). Среди многих гликогенозов лишь гликогеноз II типа (болезнь Помпе) является лизосомальным нарушением. Неврологическая картина остальных гликогенозов включает симптомы поражений нервно-мышечной системы (мышечная слабость, гипотония или спастика), гипогликемические судороги, очаговые симптомы, в том числе и гемипарезы.

Болезнь Помпе (гликогеноз II типа). Это редкое аутосомно-рецессивное состояние, характеризующееся накоплением гликогена в лизосомах скелетных мышц, сердце, печени и мозге.

Этиология. В расщеплении гликогена участвуют несколько видов ферментов, в том числе глюкозидазы. В лизосомах содержится глюкозидаза, проявляющая максимальную активность при рН 3,5, поэтому она носит название кислая а-глюкозидаза. Ее ген расположен на длинном плече хромосомы 17. При гликогенозе II типа существует дефицит этого фермента в печени, сердце и скелетных мышцах. В результате гликоген накапливается в лизосомах. Гетерогенность клинических форм гликогеноза II типа объясняется сложными превращениями кислой а-глюкозидазы (синтез мРНК, посттрансляционная модификация фосфорилированием, протеолизис «немых участков», синтез фермента, распад получившейся молекулы на две равные части). Дефицит фермента может быть полным или частичным, в прямой зависимости от этого развивается тяжесть клинических проявлений.

Патологическая анатомия. Отложения гликогена при болезни Помпе обнаруживаются во всех тканях. Сердце увеличено, его желудочки дилатированы. При инфантильной форме массивные отложения гликогена находятся в мышечных волокнах. Скопления гликогена также определяются в поперечнополосатых мышцах (особенно в мышцах языка), шванновских клетках периферических нервов, почках и печени. Под микроскопом видно, что весь гликоген находится в лизосомальных мешочках, которые раздуты до такой степени, что остальные органеллы клетки подвергаются распаду. В некоторых случаях гликоген свободно лежит в цитоплазме. В ЦНС гликоген откладывается в нейронах и межклеточном веществе. Особенно поражены клетки передних рогов спинного мозга, хотя включения встречаются повсюду, в том числе в клетках коры большого мозга. Клиника. Болезнь Помпе может протекать в виде одной из 3 форм.

Классическая инфантильная форма. Первые симптомы появляются на

2-м месяце жизни и заключаются в срыгивании, рвоте, слабости сосания. Затем развивается миокардиодистрофия: тоны сердца становятся глухими, часто появляется ритм галопа, на рентгенограмме грудной клетки размеры сердца увеличены. У ребенка наблюдается бедность спонтанной двигательной активности, выявляется гипотония мышц; сухожильные рефлексы, как правило, в норме. Скелетные мышцы часто увеличены в объеме и на ощупь имеют консистенцию плотной резины. Электромиография выявляет поражение двигательного нейрона. Могут развиваться судороги, интеллектуальный дефицит и кома. Печень обычно не увеличена, но очень плотная при пальпации. Дети часто болеют интеркуррентными инфекциями и обычно умирают от них или от бульбарного паралича к 1-му году жизни. Кроме инфантильной, выделяют ювенильную и взрослую формы. При них висцероме-галия отсутствует, и темп прогрессирования неврологической симптоматики более медленный, развивается мышечная слабость, преимущественно в проксимальных отделах нижних конечностей. Однако в дистрофический процесс могут вовлекаться и мышцы гортани. При медленно прогрессирующих формах активность фермента составляет более 10 % от нормального уровня.

Диагностика. При преобладании кардиологических нарушений следует исключить патологию сердца (эндокардиальный фиброэластоз, острый миокардит). Наличие мышечной слабости требует дифференциального диагноза со спинальными мышечными атрофиями (болезнь Верднига— Гофмана), мышечными дистрофиями, миастенией гравис, детским церебральным параличом. Подтвердить диагноз гликогеноза II типа помогает биопсия мышц. Для пренатальной диагностики применяется метод определения активности а-глюкозидазы в фибробластах, выращенных в нормальной амниотической жидкости.

Лечение. В настоящее время эффективного лечения для болезни Помпе не существует. Однако ведутся работы по созданию заместительной терапии с использованием рекомбинантного человеческого фермента на основе аденовирусопосредованного гена-переносчика. Кроме того, разрабатывается методика аллотрансплантации костного мозга и печени. Суть ее заключается в том, что клетки пересаженного органа перемешиваются с клетками больного и донорский геном воспроизводит нормальный фермент. К сожалению, выраженных положительных результатов при гликоненозе II типа в этом направлении пока не получено.

Мукополисахаридозы — состояния, характеризующиеся задержкой психического и физического развития, множественными скелетными деформациями, гепатоспленомегалией и помутнением роговицы. Впервые описаны Charles Hunter в 1917 г., Hertrude Hurler в 1919 г. и Pfaundler в 1920 г. В настоящее время известно 6 основных форм, отличающихся по клинической картине, способу наследования, дефекту фермента.

Этиология. При мукополиса-харидозах нарушается обмен

мукополисахаридов, известных также под названием гликозаминогликаны. Эти вещества состоят из большого белка-полимера и карбогидратных групп. К мукополисахаридам относятся: хондроитин-4-сульфат, расположенный в роговице и костях, дерматан-сульфат входит в состав соединительной ткани и кожи. Биосинтез мукополисаха-ридов очень хорошо изучен. В результате дефекта одного из лизосомальных ферментов нарушается расщепление мукополисахаридов, процесс распада не завершается полностью, и фрагменты откладываются в тканях печени, селезенки, выводятся с мочой.

Синдром Гурлер (мукополисахаридоз I типа). Этиология. Заболевание связано со снижением активности a-L-идуронидазы, которая участвует в метаболизме дерматан- и гепарансульфатов. Ген для этого фермента расположен на хромосоме 4; описано более 50 его мутаций. Состояние наследуется аутосомно-рецессивно, его частота встречаемости 1 на 144 000 новорожденных.

Патологическая анатомия. В хрящах, сухожилиях, надкостнице, эндокарде и сосудистой стенке, особенно в интиме коронарных артерий, обнаруживаются большие ва-куолизированные клетки, содержащие мукополисахариды. Печень значительно увеличена, клетки паренхимы иногда вдвое превышают свой нормальный размер. В селезенке ретикулоциты содержат огромное, количество заполненных лизосом. В ЦНС также отмечаются множественные изменения. Мягкие оболочки отечны, утолщены. Периадвентициальные пространства белого вещества расширены и заполнены слизью и мононуклеарными клетками, содержащими включения мукополисахаридов. Отек мягкой оболочки вызьгаает частичную обструкцию субарахноидальных пространств, что приводит к гидроцефалии. Нейроны раздуты и вакуолизированы. Поражены клетки коры большого мозга, таламуса, ствола, передних рогов. Большая часть включений представляет собой дерматан- и гепарансульфат.

Клиническая картина. Ребенок рождается здоровым, однако часто болеет респираторными инфекциями. Начальным симптомом заболевания, развивающимся на 1-м году жизни, может быть задержка темпа психомоторного развития, в дальнейшем приводящая к деменции. С возрастом постепенно выявляется патология костной ткани, которая приобретает крайнюю выраженность к 12 годам. Типичный вид больного — низкий рост и большая голова с выпуклыми теменными и лобными буграми и седловидной деформацией черепа. Глаза широко раскрыты, переносица широкая, толстые губы, рот открыт. Выражен кифоз позвоночника. Костные изменения более выражены в верхних конечностях, чем в нижних. Кисти широкие, пальцы короткие и толстые, с контрактурами суставов. Прогрессирующая дистопия позвонков С₁—С_п в дальнейшем приводит к дислокации и сдавлению спинного мозга с развитием тетрапареза. У всех больных определяются пупочная грыжа и гепато-спленомегалия. У старших детей на коже живота и рук симметрично расположены белые папулы различного размера. В результате длительной внутричерепной гипертензии, возникающей из-за деформации костных каналов и отверстий черепа, в которых проходят вены, развивается атрофия зрительных нервов, а при дегенерации затылочных долей — корковая слепота. У больных очень часто развивается нейросенсорная глухота. Смерть обычно наступает от обструкции дыхательных путей при бронхопневмонии.

Лабораторные исследования. Клинические анализы крови и ЦСЖ не изменены. При МР-исследовании видны множественные кисты лучистого венца, перивентрикулярного белого вещества, мозолистого тела, реже базальных ганглиев.

Дифференциальный диагноз. Заподозрить синдром Гурлер позволяют гепатоспленомегалия, задержка психического развития, патология костей. Диагноз подтверждается скрининг-тестом мочи — обнаруживается повышенный уровень мукополисахаридов. Для пренатальной диагностики используется метод культуры фибробластов.

Лечение. Трансплантация костного мозга может кардинально изменить течение заболевания и улучшить его прогноз, однако эта процедура имеет много осложнений. В процессе разработки находится метод заместительной ферментотерапии.

Синдром Хантера. Этиология. Снижена активность фермента

идуронатсульфатазы, которая участвует вметаболизме дерматан- и гепарансульфатов. Синдром Хантера наследуется как Х-сцепленное состояние. Ген для этого фермента расположен на длинном плече хромосомы X. Заболевание развивается при грубой делеции гена. Синдром Хантера встречается не только у мальчиков, но и у девочек. В последнем случае заболевание связано с транслокацией гена хромосомы X на любую аутосому. Заболевание встречается с частотой 1 на 110 000.

Патологоанатомическая картина напоминает изменения при синдроме Гурлер. Однако особенностью этого заболевания являются дегенеративные изменения нейронов сетчатки и ядра слухового нерва с образованием вакуолей.

Клиническая картина. В зависимости от того, имеет ли место снижение когнитивных функций, синдром представлен двумя типами, мукополисахаридоз Па- и Пb-типов соответственно. Основные проявления: низкий рост, гепатоспленомегалия, пупочная грыжа, частые респираторные инфекции. Неврологические симптомы представлены в основном прогрессирующим нарастанием окружности головы (в сочетании с гидроцефалией), нейросенсорной глухотой и пигментным ретинитом. В тяжелых случаях клиническая картина полностью разворачивается к 2—3 годам. Судороги бывают у 62 % больных, персистирующая диарея — у 65 %.

Диагностика. Дефицит фермента можно подтвердить исследованием лимфоцитов и фибробластов. Пренатальная диагностика основана на исследовании амниотической жидкости. Обычно '/₄ матерей не являются носительницами гена; в этих случаях заболевание вызвано новой мутацией.

Синдром Санфилиппо. Это гетерогенное заболевание, характеризующееся психическими нарушениями, дебютирующими на 1-м году жизни. Фенотипические проявления, типичные для мукополисахаридозов, минимальны. Частота 1 на 24 000.

Клиническая картина. Начальный симптом — задержка психомоторного развития на 1-м году жизни. В возрасте от 2 до 5 лет замечают регресс приобретенных навыков. При этом заболевании не бывает отставания в росте, зрительных нарушений, гепатоспленомегалия умеренная. Диарея встречается почти у половины больных. На пальцах кистей развиваются контрактуры суставов. При неврологическом исследовании могут выявляться атаксия, тремор, нарастающая спастичность, бульбарный паралич. Находки на МРТ подобны картине при синдромах Гурлер и Хантера. В периферической крови можно увидеть цитоплазматические включения в лимфоцитах и макрофагах. Болезнь неуклонно прогрессирует, и больные умирают в возрасте до 20 лет.

Диагностика клинически трудна. Идентифицировать состояние помогает обнаружение гепарансульфата в плазме, моче, лимфоцитах.

Лечение синдрома Санфилиппо не разработано.

Синдром Моркио (мукополисахаридоз II типа). Этиология. Нарушен метаболизм кератансульфата и хондроитин-6-сульфата. Ген для этого заболевания клонирован, он представляет собой аллель гена для GM1-ганглиозидоза.

Морфологически обнаруживаются утолщение оболочек мозга и

вакуолизированные нейроны, которые располагаются преимущественно в таламусе и гиппокампе.

Клиническая картина. Клинические признаки синдрома Моркио в первую очередь выявляются со стороны скелета; нервная система поражается вторично. К нарушениям скелета относятся отставание в росте и деформация тел позвонков и эпифизарных частей трубчатых костей. Неврологические симптомы развиваются в результате длительной компрессии спинного мозга. Места поражения отчетливо визуализируются на МРТ. Психическое развитие обычно не нарушено. Диагностика основывается на обнаружении кератансульфата в моче.

Синдром Шейе (мукополисахаридоз IS). Основной симптом заболевания — помутнение роговицы. Интеллект не страдает, а неврологические симптомы могут быть представлены на поздних стадиях болезни туннельным синдромом (компрессия медиального нерва). Синдром Шейе диагностируется у тех пациентов, которые имеют биохимические изменения как при синдроме Гурлер, но без скелетных и неврологических нарушений.

Марото—Лами синдром (мукополи-сахаридоз VI типа). Тяжелые формы клинически сходны с синдромом Гурлер, но отличаются от него нормальным уровнем интеллекта. Строение лица типично для мукополисахаридо-за, имеются также скелетные нарушения и помутнение роговицы. Точным подтверждением диагноза является выделение из мочи дерматансульфата.

Синдром Слая (мукополисахаридоз VII типа). Клинически очень неоднородное состояние. Некоторые больные имеют нормальный интеллект, у некоторых когнитивные функции снижены, имеется макроцефалия. Как правило, выражены гепатоспленомегалия, а также скелетные аномалии в виде макроцефалии и лицевых дисплазий, характерные для мукополисахаридозов. Диагноз подтверждается выявлением повышенной экскреции с мочой гепарансульфата и дерматансульфата.

Муколипидозы. Эта группа заболеваний имеет клинические черты как мукополисахаридозов, так и липидо-зов. При муколипидозах происходит накопление мукополисахаридов, но их экскреция не нарушена. Муколипидозы встречаются редко. Наиболее распространен муколипидоз II типа. Частота 1 на 6 000 новорожденных. Это состояние является результатом дефекта N-ацетилглюкозаминил-1-фосфотрансферазы. Этот лизосомальный фермент участвует в фосфорилировании маннозы.

Клиническая картина. Заболевание напоминает синдром Гурлер, но внутриклеточные включения появляются уже при рождении. У новорожденного можно выявить лицевой дизморфизм, гиперплазию десен и макроглоссию, патология нервной системы включает задержку психомоторного развития с выраженной мышечной гипотонией, из-за чего часто наблюдается врожденный вывих бедра.

Рентгенографические признаки множественного дизостоза появляются к 6—10 мес. В дальнейшем развиваются отставание в росте, микроцефалия и умственная отсталость. Гепатомегалия нехарактерна. Многие больные умирают еще в детстве.

Диагностика. Культура фибробластов содержит множество включений — это огромные лизосомы, наполненные мукополисахаридами и липидами мембран. В мозге нейроны не содержат включений, и морфологической основы умственной отсталости не обнаружено до сих пор.

Сиалидоз — заболевание, обусловленное дефицитом ферментафа а-ней-раминидазы с накоплением гликопротеинов в тканях и экскрецией олигосахаридов с мочой. Иногда его называют муколипидозом I типа. Заболевание редкое, истинная частота его неизвестна. Знание клинической картины сиалидоза необходимо в связи с тем, что оно дает наиболее яркие неврологические расстройства из этой группы заболеваний. Для всех больных характерны нарушения зрения (симптом «вишневой косточки» на глазном дне, прогрессирующая слепота), атаксия, мягкие экстрапирамидные знаки, миоклонические подергивания и судороги (миоклонус бывает как позитивный, так и негативный). Именно это заболевание необходимо дифференцировать с миоклонической эпилепсией и средиземноморским миоклонусом. Кардинальным дифференциально-диагностическим симптомом является ретинопатия с образованием пятна типа «вишневой косточки» на глазном дне. Кроме этого, само течение заболевания отличается медленным прогрессированием, наличием доброкачественных форм, общей сохранностью интеллекта с частичными когнитивными расстройствами. Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, перечисленными в табл. 19.2.

Липидозы — это болезни накопления, которые развиваются при нарушении обмена 3 классов липидов:

нейтральные жиры (холестерин, жирные кислоты, триглицериды), полярные липиды (гликолипиды и фосфолипиды), высокополярные липиды (ганглиозиды).

Ганглиозидозы. Выбирая название «ганглиозидозы», Е. Klenk сделал акцент на локализации липидных включений, которые преимущественно расположены в ядрах (ганглиях) серого вещества, и лишь незначительное

Таблица 19.2. Клинические особенности прогрессирующей миоклонической эпилепсии

Заболе-	Дебют	Клиника (в дополнение
Вание	(годы)	к миоклонусу)
Болезнь Унферрих-та—Лунд-борга	6-15	1. ГСП, реже абсаисы 2. Умеренные экстрапирамидные нарушения 3. Когнитивные расстройства	Генерализованная поли-пикволновая активность с частотой 3—5 Гц как в фоне, так и при фотостимуляции	Прогрессирует медленно
Болезнь Лафоры	6-19	1. ГСП, реже абсансы 2. Простые парциальные приступы с нарушением зрительных функций 3. Выраженные экстрапирамидные нарушения 4. Умеренные пирамидные расстройства 5. Снижение интеллекта с исходом в деменцию	1. Замедление основной активности фона 2. Генерализованная полипикволновая активность 3. Региональная затылочная активность пик — волновая и острая волна	Прогрессирует быстро
Сиалидоз	8-15	1. ГСП 2. Умеренные мозжечковые нарушения 3. Парестезии (жжение) в конечностях 4. Вишнево-красное пятно при офтальмоскопии 5. Легкие когнитивные расстройства	Генерализованная пик-и полипикволновая активность с частотой 3—4 Гц	Прогрессирует медленно
Цероид-ный липо-фусциноз	0,5-50	1. ГСП, реже абсансы 2. Умеренные мозжечковые нарушения 3. Умеренные пирамидные нарушения 4. Амблиопия вследствие пигментного ретинита 5. Когнитивные нарушения различной степени выраженности	1. Замедление основной активности фона 2. Нерегулярные короткие разряды генерализованной пик-и полипик-волновой активности	Относительно быстрое прогресси-рование (зависит от формы)
MERRF-синдром	3-65	1. Миопатия 2. Гипостатура 3. Глухота, реже слепота 4. Центральный тетрапа-рез 5. Реже атаксия и полиневропатия	1. Замедление основной активности фона 2. Короткие разряды генерализованной пикволновой активности 3. Нередко — региональные паттерны	Течение вариабельное

их количество находится в миелине.

Патогенез. Ганглиозиды являются компонентами клеточных плазматических мембран и состоят из сфингозина, жирных кислот, гексозы, гексозамина и нейраминовой кислоты. Существует много вариантов ганглиозидов, которые сменяют друг друга в зависимости от возраста и состояния организма. Сейчас известно 10 видов ганглиозидов, 4 из них составляют 90 % от общей фракции ганглиозидов мозга. Их функции важны и разнообразны: формирование мембранных рецепторов для ферментов, участие в процессах клеточной адгезии, образование сигнальных комплексов для нейротрансмиттеров, образование связей между нейронами. Нарушение всех этих функций и лежит в основе патогенеза ганглиозидозов. В норме старые ганглиозиды при обновлении мембран разрушаются гидролитическими ферментами внутри лизосом до образования сфингозина и жирных кислот. При дефекте расщепляющего их фермента — гексаминидазы — ганглиозиды не подвергаются распаду, а депонируются в цитоплазме нейронов. Поскольку ганглиозиды распространены не только в ЦНС, но и в некоторых внутренних органах (печень и селезенка), развивается также гепатоспленомегалия.

Патологическая анатомия. Макроскопически отмечается увеличение мозга и наряду с этим диффузная атрофия отдельных областей, чаще мозжечка, затылочных долей. Выявляется истончение зрительных нервов. Гистологически обнаруживается картина генерализованного распада ганглиозных клеток нервной системы, особенно клеток коры большого мозга и мозжечка. Дегенерация нервных клеток проявляется увеличением их размера и характерным набуханием, «баллонообразным» вздутием клеток и их отростков. Практически каждый нейрон коры изменен, его ядро смещено к периферии, а цитоплазма заполнена жирорастворимым веществом. По мере прогрессирования болезни число живых нейронов уменьшается и становится больше клеток-теней. Нейрофибриллы и тигроидное вещество распадаются полностью. Задерживается миелинизация белого вещества, а в терминальных стадиях происходит его распад (демиелинизация) с образованием множественных мелких кист, и белое вещество приобретает спонгиозный вид. Те же изменения можно видеть в грушевидных клетках мозжечка (клетки Пуркинье) и крупных нейронах ствола и спинного мозга. Ганглиозные клетки сетчатки, особенно в области желтого пятна, раздуты от липидных включений. Чем больше включений в нейроне, тем больше в размере сам нейрон, постепенно его отростки деформируются и исчезают шипики дендритов, а внутриклеточные органеллы подвергаются механическому разрушению. Формируются патологические синапсы. ГАМКергические контакты уступают место холинергическим. Патоморфологические изменения настолько характерны, что позволяют установить диагноз.

Клинически различают следующие основные формы:

1. GMl-ганглиозидоз.

2. Ранняя детская (инфальтильная) форма — болезнь Тея—Сакса.

3. Болезнь Сандхоффа (см. гл. 20). GMl-ганглиозидоз характеризуется

следующими симптомами:

• низкий рост;

• мышечная слабость;

• аномалии строения лица;

• скелетные аномалии;

• органомегалия.

СМ2-ганглиозидоз (болезнь Тея— Сакса, амавротическая идиотия).

Определение. Амавротическая идиотия — наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующим снижением зрения и распадом интеллекта в сочетании с другими неврологическими симптомами. Наследственность. Семейный характер болезни проявляется возникновением амавротической идиотии у братьев и сестер; родители остаются здоровыми. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу с высокой пенетрантностью гена. Отмечается более частое развитие амавротической идиотии в популяции евреев восточноевропейской ветви.

Этиология. Накопление GM2-ганглиозидов происходит в результате дефекта гексаминидазы. Ее ген расположен на хромосоме 5 (5ql 1.2-13.3). Существует огромное количество (около 80) мутаций этого гена, что обусловливает разнообразие клинических форм СМ2-ганглиозидозов.

Ранняя детская форма Тея—Сакса часто носит семейный характер и начинается в возрасте 4—6 мес. Ребенок, ранее активный, постепенно утрачивает статические и двигательные функции, теряет интерес к окружающему, перестает играть. Рано обнаруживается снижение зрения. Ребенок не может фиксировать взгляд на окружающих, не смотрит на блестящие предметы, довольно быстро развивается слепота. Одновременно наблюдается снижение интеллекта до степени идиотии. Нередко развивается глухота. Двигательные нарушения приводят к полной обездвиженности. При болезни Тея—Сакса отмечается симптом повышенной реакции на звуковые раздражители и прикосновение — сильные вздрагивания. Часто бывают судороги, преимущественно тонического характера. Из других клинических симптомов обнаруживаются шейные тонические рефлексы Магнуса-Клейна, псевдобульбарные расстройства — дисфагия и насильственный смех, нистагм, страбизм, мозжечковые расстройства, вегетативно-эндокринные симптомы, гипотермия, гипергидроз, отеки, ожирение и др. Эти признаки часто варьируют. Болезнь Тея—Сакса длится в среднем 1,5—2 года, приводит к тяжелому истощению, полной обездвиженности. В конечной стадии болезни развивается клиническая картина децеребрационной ригидности. Дети умирают к концу 2-го года болезни.

В развернутой стадии болезни в области макулы появляется серовато-белый слегка проминирующии круглый очаг размером в 1,5—2 диаметра диска зрительного нерва. Цвет этого очага обусловлен генерализованным распадом и набуханием ганглиозных клеток сетчатки и их отростков. Истончение сетчатки дегенеративного характера в центре макулы приводит к образованию ярко-розового пятна (просвечивающая сосудистая оболочка). Изменения в области желтого пятна наиболее выражены, вплоть до атрофии зрительных нервов. Наличие характерных изменений на глазном дне (синдром вишневой косточки) позволяет считать диагноз болезни Тея— Сакса несомненным.

В цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) повышен уровень сфинголипидов, отмечено увеличение общих фосфолипидов, главным образом кефалинов.

Продукты нарушенного обмена (ОМ2-ганглиозиды) откладываются в сером веществе мозга и мозжечка, причем их концентрация превышает нормальный уровень в 100—300 раз. В белом веществе мозга, печени, селезенке и периферической крови также повышено содержание GM2-raHr-лиозидов.

Важным признаком является наличие в периферической крови больных вакуолинизированных лимфоцитов. При гистохимическом исследовании в вакуолях обнаруживаются липиды. На КТ уже на ранних стадиях болезни обнаруживаются гиподенси-тивные очаги в хвостатом ядре, таламусе и скорлупе, на МРТ эти участки выглядят гиперинтенсивными.

Пренатальная диагностика основана на определении уровня

гексоаминидазы в амниотической жидкости или культуре фибробластов, но возможна только в III триместре беременности. Оценка активности гексоминидазы в плазме крови являетсямассовым скринингом, проводится взрослым людям, при планировании семьи, относящимся к этническим группам с наибольшим распространением заболевания. В США и странах Европы это исследование является обязательным для восточноевропейской популяции евреев.

Специфического лечения не разработано. Поскольку депонирование ганглиозидов в клетках мозга начинается уже во II триместре пренатального развития, заместительная ферментотерапия и трансплантация костного мозга не оказывают выраженного положительного эффекта.

Нейрональный цероидлипофусциноз (болезнь Беттена). Нейрональный цероидлипофусциноз (НЦЛ) характеризуется накоплением в лизосомах нейронов аутофлюоресцирующего вещества, приводящего к гибели нейронов и церебральной атрофии. Известно 3 формы заболевания, различающиеся по времени дебюта, морфологическим изменениям и генетическим нарушениям: ранняя инфантильная форма, поздняя инфантильная форма и ювенильная форма. Все они наследуются аутосомно-рецессивно. Чаще встречается ювенильная форма НЦЛ.

Ранняя инфантильная форма впервые описана в 1973 г. Ген расположен на хромосоме 1 (1р32), он кодирует лизосомальный фермент, пальмитоилпротеиназу. Основные симптомы: интеллектуальные нарушения, возникающие в 9—19 мес, атаксия, миоклонические приступы, нарушения зрения. Пятно вишневого цвета на глазном дне отсутствует, но дегенерация сетчатки бывает. К 24 мес развивается микроцефалия. На ЭЭГ регистрируются снижение амплитуды и медленноволновая активность. Морфологически мозг уменьшен в размерах, представлена диффузная корковая атрофия. При микроскопии обнаруживаются гранулы липофусцина в нейронах и лимфоцитах. Это вещество является белком, активатором гидролаз, которые участвуют в распаде сфингозинов.

Поздняя детская форма Янского— Билъшовского обычно начинается на 4-м году жизни ребенка; ген расположен на хромосоме 11 (11р15.5), кодирует лизосомальный фермент. Раннее развитие ребенка нормально, постепенно возникают миоклонические судороги и генерализованные судорожные приступы, атаксия и прогрессирующая дегенерация сетчатки. Снижается острота зрения. В спинномозговой жидкости повышен белок. При нейровизуализации отмечается диффузная атрофия. При микроскопии нейроны «раздуты», наполнены жирорастворимым веществом. Иногда включения имеют вид «отпечатков пальцев» из-за характерной слоистости.

Прогрессирование заболевания происходит медленнее: болезнь характеризуется клиническими проявлениями, во многом идентичными ранней детской форме амавротической идиотии, длится 3—4 года с момента начала заболевания и приводит к летальному исходу.

Ювенильная форма Шпильмейера— Фогта, Ген локализован на хромосоме 7б(16р12.1), кодирует белок мембран. Заболевание начинается в возрасте 6—10 лет, иногда несколько позднее, характеризуется медленно прогрессирующим течением и приводит к смерти больных в возрасте до 18— 20 лет. При юношеской форме снижение психики не достигает степени идиотии, а нарастающее падение зрения не всегда приводит к полной слепоте. Двигательные расстройства менее выражены. Более характерны мозжечковые, экстрапирамидные и бульбарные нарушения. Нередко наблюдаются вегетативно-эндокринные расстройства, ожирение микседематозного типа. Отмечаются судорожные приступы, иногда доминирующие в клинике заболевания. На глазном дне обычно обнаруживаются атрофия сосков зрительных нервов и явления пигментного ретинита. Нет характерных для ранней формы изменений в области желтого пятна. Поздняя форма Куфса обычно наблюдается в зрелом возрасте и имеет менее драматичное и медленно прогрессирующее течение.

Дифференциальный диагноз основывается на типичной клинической картине и специфических изменениях глазного дна. В ряде случаев затруднительна дифференциация между инфантильной формой и болезнью Нимана—Пика. Однако различие ведущих клинических симптомов заболеваний, значительное поражение внутренних органов при болезни Нимана—Пика и четкие гистологические и биохимические отличия позволяют дифференцировать эти два заболевания.

Точный диагноз устанавливается при биопсии мозговой ткани.

Лечение симптоматическое.

Болезнь Гоше. Определение. Наследственное заболевание обмена липидов, характеризующееся накоплением цереброзидов в клетках нервной и ретикулоэндотелиальной систем. Известны две формы болезни — детская и ювенильная, отличающиеся остротой течения и степенью вовлечения в патологический процесс нервной системы.

История. Впервые описана Ф. Гоше в 1882 г. В 20-х годах прошлого столетия была установлена природа липидной субстанции, накапливающейся в клетках, — цереброзиды.

Этиология. При болезни Гоше изменен лизосомальный фермент гликозилцерамид-в-глюкозидаза (глю-коцереброзидаза). Ген находится на длинном плече хромосомы 1. Известно несколько мутаций, две из которых встречаются в 80 % случаев. По неизвестной причине не существует четкой корреляции между мутацией и клинической картиной и фенотипом больного, но у сибсов болезнь протекает сходно.

Патогенез. В результате дефекта глкжоцереброзидазы глюкоцереброзиды и сфинголипиды накапливаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Такие клетки с включениями липидов называются клетками Гоше.

Патологическая анатомия. Клетки Гоше можно обнаружить в селезенке, печени, лимфатических узлах, костном мозге. Это модифицированные макрофаги, крупные, овальной формы, имеющие полосатую цитоплазму (в отличие от вакуолизированной «пенистой» цитоплазмы клеток Нимана—Пика). Электронная микроскопия выявляет в цитоплазме сгруппированные неправильными столбиками включения. При болезни Гоше в нервной системе возникают дегенерация и потеря нейронов в базальных ганглиях, преимущественно в теменных и затылочных долях коры большого мозга. В этих же областях и периваскулярно отмечается скопление клеток Гоше. Признаков демиелинизации нет. При биопсии селезенки, костного мозга и лимфатических узлов находят типичные клетки Гоше. Нередко они содержат несколько ядер, а также скопления гемосидерина. Скопление перегруженных липидами клеток в костном мозге ведет к его истощению с развитием панмиелофтиза и в дальнейшем даже к разрушению костей. Анемия, постоянно сопутствующая болезни, связана не только с механическим фактором, но и обменными нарушениями, влияющими на гемопоэз.

Клиническая картина. Острая форма болезни Гоше (детский тип) отличается быстрым и злокачественным течением. В периоде новорожденности симптомов болезни не наблюдается, однако уже в первые месяцы жизни обнаруживается задержка физического и нервно-психического развития. Живот значительно увеличивается в объеме, при пальпации определяется увеличение размеров печени и селезенки. В связи с инфильтрацией легких клетками Гоше появляются признаки дыхательной недостаточности — интермиттирующий цианоз, кашель. Довольно быстро развиваются тяжелая дистрофия, кахексия. Неврологическая симптоматика разнообразна. Отмечаются гипертония мышц, опистотонус, судороги тонико-клонического характера, тризм. Летальный исход наступает обычно на 1-м году жизни.

Хроническая форма болезни (ювенильный тип) может наблюдаться у детей различного возраста. Течение болезни длительное; отмечаются умеренная или значительная спленомегалия, анемия, в ряде случаев — пятнистая коричневатая или охряная пигментация кожи, особенно выраженная на передней поверхности ног. Нередки проявления геморрагического диатеза — кровоизлияния в кожу, носовые и кишечные кровотечения. При рентгенологическом исследовании костей устанавливаются остеопороз, истончение кортикального слоя, иногда выявляются более грубые изменения — деформация бедра по типу «бутылки». Тяжелые формы остеодистрофии могут явиться причиной спонтанных переломов, деформаций скелета. Смерть обычно наступает в связи с резким ослаблением иммунитета и присоединением инфекции.

При обследовании больных в крови находят анемию, повышение активности кислой фосфатазы. Рентгенологические изменения в легких напоминают картину милиарного туберкулеза. Изменения структуры костной ткани для острого течения болезни не характерны. Для подтверждения диагноза производится пункция костного мозга или селезенки. Очень трудно дифференцировать болезнь Гоше с болезнью Нимана—Пика. Окончательный диагноз можно поставить, исследовав активность глюкоцереброзидазы в культуре фибробластов. Эта же методика применяется для пренатальной диагностики.

Прогноз определяется возрастом ребенка к началу заболевания: чем младше ребенок, тем тяжелее прогноз. Однако резкое снижение защитных сил организма и нарастающая анемия ведут к летальному исходу.

Лечение. Предложено 3 варианта терапии болезни Гоше: трансплантация костного мозга, заместительная ферментотерапия и генетическая терапия. Трансплантация костного мозга в некоторых случаях оказывается весьма успешной при подострой форме. Систематическая заместительная терапия (цередазой), как правило, приостанавливает прогрессирование, а некоторые неврологические симптомы исчезают совсем. К сожалению, это очень дорогостоящая методика. Генная терапия с использованием ретровируса, который переносит ДНК нормального фермента в клетки-предшественники макрофагов, находится на стадии эксперимента.

Болезнь Фабри (распространенная диффузная ангиокератома, дефицит а-галактозидазы-А). Это редкое заболевание, описанное Дж. Фабри (J. Fab-ri) в 1898 г., связано с нарушением метаболизма липидов и депонированием в тканях гликолипидов. Наследуется по Х-сцепленному типу, болеют только мальчики. Ген картирован на Х-хромосоме (Xq21.33-q22). Заболевание возникает при дефиците лизосомального фермента —

а-галактозидазы-А, который участвует в катаболизме церамидов и представлен преимущественно в лизосомах эпителия, поперечнополосатых мышц, ретикуло-эндотелиальной системы, сердечной мышце и соединительной ткани. Отложения гликолипидов находят в эпителии почек, роговице, ганглиях периферической нервной системы. Эти включения приводят к ишемии тканей и манифестации патологических симптомов.

В клинической картине наблюдаются помутнение роговицы, эпизоды лихорадки, боли и трофические язвы конечностей, протеинурия, уремия. У носителей женского пола, которые являются гетерозиготами по болезни Фабри, часто развивается помутнение роговицы. Характерны также поражения почек, кожи (телеангиэктазии, ангиокератомы), сердца (расширение желудочков, поражениеклапанного аппарата, аритмии), це-реброваскулярные нарушения в виде транзиторных ишемических атак с развитием судорог, гемипарезов, геми-анестезии, афазии. Смерть наступает от почечной недостаточности или острых цереброваскулярных поражений.

Диагностика основана на обнаружении типичных поражений кожи — ангиокератом на теле, особенно на нижних конечностях. Диагноз подтверждается определением уровня а-галактозидазы-А в плазме и лимфоцитах. Пренатальная диагностика основана на обнаружении этого фермента в хорионе начиная с 10-й недели гестации.

Лечение симптоматическое.

Болезнь Нимана—Пика. Это наследственное заболевание обмена сфингофосфолипидов, при котором происходит накопление сфингомиелина в лизосомах мозга, печени, ретикулоэндотелиальной системе. Впервые описано A. Niemann в 1914 г. В 1922 г. L. Pick дал подробную клиническую характеристику болезни.

Этиология и патогенез. Болезнь Нимана—Пика связана с дефицитом активности сфингомиелиназы и накоплением сфингомиелина в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Ген кислой сфингомиелиназы находится на хромосоме П. Типы А и В болезни Нимана—Пика —

аутосомно-рецессивные лизосомальные нарушения, их гены расположены на аллельных участках хромосомы 11. Ген клонирован, описано большое количество мутаций. Ген типа С болезни Нимана—Пика картирован, он находится на хромосоме 18 и кодирует белок, который переносит через цитоплазматическую мембрану холестерин и гликолипиды, поэтому при типе С накапливается не только сфингомие-лин, но и холестерин. В норме сфингомиелин содержится в мозге, печени, почках и селезенке.

Патологоанатомическое исследование обнаруживает значительное увеличение размеров и желтую окраску печени и селезенки, пятнистый рисунок легких. Надпочечники также значительно увеличены в размерах и содержат большие количества липидов. При микроскопии во всех органах обнаруживаются клетки, которые при фиксации спиртом выглядят «пенистыми» — клетки Нимана—Пика. Эти клетки могут достигать значительной величины 20—25 мкм, а в некоторых случаях 90 мкм. Пенистость клеток — это артефакт, вызванный растворением жироподобных субстанций, содержащихся в клетках. Клетки Нимана—Пика могут быть обнаружены при жизни в пунктатах селезенки, костного мозга. Крупные клетки с пенистой протоплазмой не специфичны для болезни Нимана—Пика и могут обнаруживаться при других ли-пидозах и гиперлипидемии. Однако они хорошо отличаются от клеток Гоше.

Клиническая картина. Болезнь Нимана—Пика наблюдается преимущественно в раннем детском возрасте и характеризуется злокачественным (2—3 года) течением. В начале болезни наблюдаются отказ ребенка от пищи, периодическая рвота; очень рано увеличиваются размеры печени и селезенки, развивается гипотрофия. Появление признаков, указывающих на поражение нервной системы, также позволяет заподозрить болезнь Нимана—Пика. Спастические парезы могут сменяться общей мышечной гипотонией, гипорефлексией. Прогрессирующее поражение нервной системы ведет к резкому отставанию ребенка в нервно-психическом развитии, появлению глухоты, слепоты. У 20—30 % детей при осмотре глазного дна обнаруживается пятно вишнево-красного цвета. Кожные покровы приобретают коричневатый оттенок. Резистентность к инфекции снижена: дети подвержены заболеваниям легких (пневмонии), ушей (отиты).

Прогноз неблагоприятный.

Диагностика. Сочетание прогрессирующего снижения психических функций с гепатоспленомега-лией и анемией должно настораживать в отношении болезни Нимана—Пика. Диагноз подтверждается биопсией костного мозга, периферических нервов или лимфатических узлов. При исследовании крови больных выявляются гипохромная анемия, тромбоцитопения. В периферической крови могут обнаруживаться вакуо-лизированные лимфоциты. Содержание свободного холестерина в крови повышено, иногда обнаруживается увеличение концентраций лецитина и сфингомиелина. Рентгенологически в костях обнаруживаются признаки остеопороза и остеомаляции. В пре-натальной диагностике определяется уровень сфингомиелиназы в культуре амниотических фибробластов.

Лечение. Трансплантация костного мозга и печени оказалась неэффективной. Заместительная ферментотерапия также находится на стадии эксперимента. Несмотря на некоторый эффект проведенной терапии, попытки лечения болезни Нимана— Пика до сих пор заканчивались неудачей: очень редко дети доживают до 3-летнего возраста. Несколько более благоприятен прогноз при формах, которые протекают без поражения центральной нервной системы.