Глава 18 факоматозы

Факоматозы (греческое phakos — пятно) — это гетерогенная группа наследственных нейрокожных заболеваний, объединяющим началом и отличительной чертой которых является поражение органов и тканей — производных эктодермы — кожи и ее дериватов, нервной системы, сетчатки, висцеральных органов. Более 30 заболеваний в настоящий момент классифицированы как нейрокожные синдромы. Классически к факоматозам относятся нейрофиброматоз Реклингхаузена, туберозный склероз, энцефалотригеминальный ангиоматоз Штурге— Вебера, ретиноцеребеллярный ангиоматоз Гиппеля—Линдау. В последнее время также были выделены более редкие нейрокожные синдромы — гипомеланоз Ито, атаксия-телеангиэктазия, болезнь базально-клеточного невуса, синдром недержания пигмента, прогрессирующая лицевая гемиатрофия (синдром Парри—Ромберга) и др.

Трудности диагностики факоматозов связаны с выраженным клиническим полиморфизмом и возрастзависимым дебютом симптомов. Пациенты с факоматозами в течение жизни наблюдаются врачами практически всех специальностей, поэтому только информированность специалистов о характере и особенностях течения данных заболеваний, а также согласованность их диагностических и лечебных мероприятий могут обеспечить выбор правильной тактики ведения больных.

18.1. Туберозный склероз

Туберозный склероз — наследственное нейрокожное заболевание, характеризующееся системным поражением внутренних органов, костей, глаз и кожи; с нарушением пролиферации, миграции и дифференциации клеток нейроглии. Все изменения при туберозном склерозе (ТС) имеют единую патоморфологическую основу — гамартоматозную пролиферацию. Изменения в головном мозге наиболее наглядно демонстрируют дизонтогенетическую теорию развития этого заболевания. Считается, что уже на ранних этапах развития (13—17 нед внутриутробного развития) образуются аномальные гигантские нейроглиальные клетки, которые в процессе своей миграции могут останавливаться в нетипичных местах (субэпендимально, образуя субэпендимальные узлы; в белом веществе полушарий, образуя нейрональные гетеротопии; субкортикально, в проекции коры, образуя кортикальные и субкортикальные туберсы). Гигантские нейроглиальные клетки являются продуктом дисгенезии на ранних этапах развития. Первичные же нарушения лежат в клетках герминативного матрикса, функция которых и контролируется генами. Наследование ТС происходит по аутосомно-доминантному типу, ген ТС расположен на хромосомах 9q34,3 (TSC1) и 16р13,3 (TSC2). TSC1 ответствен за синтез белка туберина, который активирует белок, подавляющий рост опухолевых клеток; TSC2 регулирует синтез белка гамартина, контролирующего функцию клеточной миграции. Однако в 60—70 % случаев имеют место спонтанные мутации. Частота встречаемости туберозного склероза крайне вариабельна и в среднем составляет 1:4700 новорожденных.

В 1908 г. Vogt описал классическую клиническую триаду туберозного склероза: судорожные приступы, аденомы сальных желез и задержка умственного развития, которые в течение длительного времени считались патогномоничными для данного заболевания.

Исследования, проводимые в последнее время, значительно расширили представления о диагностических критериях туберозного склероза.

Национальной Ассоциацией Туберозного Склероза в Швеции в 1998 г. были выделены следующие критерии диагноза:

А. Первичные признаки

• Ангиофибромы лица¹

• Множественные околоногтевые фибромы

• Кортикальные туберсы (подтвержденные гистологически)

• Субэпендимальные узлы или гигантоклеточная астроцитома (подтвержденные гистологически)

• Множественные субэпендимальные кальцинаты, проминирующие в желудочки мозга (подтвержденные нейрорадиологически)

• Множественные астроцитомы почек

Б. Вторичные признаки

• Первая степень родства

• Рабдомиома сердца (гистологическое или радиографическое подтверждение)

• Ретинальные гамартомы или депигментированные пятна

• Церебральные туберсы (подтвержденные радиологически)

¹ Гистологического подтверждения не требуется в том случае, если признак клинически очевиден.

• Некальцинированные субэпендимальные узлы (подтвержденные радиологически)

• Участки шагреневой кожи

• Лимфангиомиоматоз легких (гистологически подтвержденный)

• Ангиомиолипома почек (гистологическое или радиографическое подтверждение)

• Поликистоз почек (гистологически подтвержденный)

В. Третичные признаки

• Гипопигментированные пятна

• Повреждения кожи типа «конфетти»

• Поликистоз почек (доказанный радиографически)

• Диффузное повреждение эмали зубов

• Гамартоматозные полипы прямой кишки (гистологически подтвержденные)

• Кисты костей (радиографически подтвержденные)

• Лимфангиомиоматоз легких (подтвержденный радиографически)

• Церебральные гетеротопии, или «миграционные тракты», в белом веществе (подтвержденные нейрорадиологически)

• Фибромы десен

• Гамартомы других органов (гистологически подтвержденные)

• Инфантильные спазмы

На основании перечисленных клинических и радиологических находок была предложена схема диагностики туберозного склероза.

- Диагноз очевиден, если у пациента выявляются 1 первичный признак, 2 вторичных или 1 первичный в сочетании с 2 третичными признаками.

- Диагноз возможен, если имеется сочетание 1 вторичного и 1 третичного признаков, или 3 третичных признаков.

- Диагноз предположительный, если у больного определяются 1 вторичный признак или 2 третичных.

Единым гистологическим субстратом всех новообразований при ТС являются гамартомы.

Гамартома (от греческого hamarta — ошибка) — опухоль из незрелой эмбриональной ткани, задержавшейся в своей дифференцировке по сравнению с окружающими тканями носителя опухоли, развивающейся из избыточно непропорционально развитых тканевых комплексов.

Манифестные симптомы при ТС отличаются выраженным полиморфизмом и возрастзависимым дебютом.

Кожные изменения. Наиболее ярко выраженными и легко определяемыми клиническими симптомами при ТС являются кожные изменения, которые встречаются в 100 % случаев.

• Гипопигментированные пятна. Число пятен колеблется от 3—4 до 100 и более. Они располагаются диффузно, асимметрично, могут появляться с рождения или в более позднем возрасте, обычно в первые 2—3 года жизни, содержат клетки со сниженным содержанием меланина. Больным с подозрением на ТС, у которых визуально на коже не определяются гипопигментированные пятна, показано исследование с применением лампы Вуда. Участки кожи со сниженным содержанием меланина при освещении лампой ярко светятся по сравнению с тусклой здоровой кожей. Эти исследования рекомендуется проводить всем пациентам с судорогами и умственной отсталостью. Еще одним ярким клиническим симптомом заболевания являются депигментированные волосы, брови и ресницы.

• Гиперпигментированные пятна больных с ТС цвета «кофе с молоком», которые на коже встречаются гораздо реже. Они имеют овальную или округлую форму, размеры их находятся в пределах 1—5 см, число пятен не превышает 5.

• Аденома сальных желез (ангиофиброма лица). Ангиофибромы чаще появляются в возрасте 3—11 лет, в среднем в 4—7 лет. Внешний вид ангиофибром напоминает пятна или узелки с гладкой блестящей поверхностью. Излюбленным местом локализации ангиофибром являются центральные отделы лица, чаще в области носогубных складок, крылья носа, щеки и подбородок. Патогномоничным является их билатерально-симметричное расположение, что позволило сравнить адемомы сальных желез на лице с «крыльями бабочки». Данные нарушения могут быть одиночными и множественными.

• Фиброзные бляшки — патогномоничный кожный симптом ТС. Как правило, располагаются на лбу и волосистой части головы унилатерально, однако обычно появляются в более позднем возрасте по сравнению с ангиофибромами лица. Бляшки имеют разную консистенцию, выступают над поверхностью кожи, шероховатые на ощупь.

• Участки «шагреневой кожи». Частота встречаемости зависит от возраста больного. «Шагреневая кожа» обычно расположена на дорсальной поверхности туловища, особенно часто в люмбо-сакральных отделах, отличительной чертой этих участков является асимметричность. Размер пятен находится в пределах от нескольких миллиметров до 10 см и более. Пятна слегка выступают над поверхностью кожи, имеют желто-коричневую или розовую окраску и внешне напоминают свиную кожу или апельсиновую кожуру. Не являясь абсолютно патогномоничным симптомом ТС, «шагреневые пятна» являются вторым по частоте встречаемости кожным симптомом после депигментированных пятен.

• Околоногтевые фибромы. Они представляют собой тусклые, красные или цвета кожи узелки, расположенные на пальцах или латеральной поверхности ногтевого ложа под ногтевой пластинкой или вдоль проксимального ногтевого валика. Чаще встречаются на пальцах стопы, преимущественно у женщин. Размер фибром варьирует от 1 до 10 мм. Околоногтевые фибромы являются возрастзависимым клиническим симптомом и обычно появляются во время или непосредственно после пубертата. Эти образования склонны к прогрессивному росту даже после их удаления. Глазные симптомы. У 50 % больных ТС выявляются полиморфные глазные изменения, которые делятся на две большие группы: ретинальные и неретинальные. Наиболее часто встречаются ретинальные гамартомы (или факомы). Они обычно обнаруживаются в обоих глазах и бывают множественными. По внешнему виду эти опухоли разделяются на кальцинированные (симптом «тутовой ягоды») и некальцинированные.

Факомы располагаются поверхностно по отношению к сосудам сетчатки и могут быть обнаружены, когда эти сосуды кажутся прерванными или частично затемненными. Опухоли обычно локализованы около или по краю диска зрительного нерва, однако могут быть выявлены и на периферии. Размеры варьируют от 0,5 до 4 диаметров диска.

Другие изменения при ТС включают ангиофибромы век, депигментацию радужной оболочки или сетчатки глаза, атипичную колобому, катаракту, отек диска зрительного нерва, атрофию зрительного нерва, выпадение полей зрения (гомонимная гемианоп-сия, скотомы), непаралитическое косоглазие, парез VI нерва, кровоизлияния в стекловидное тело.

Наиболее часто глазные изменения манифестируют в первые 2 года жизни.

Изменения в области сердца. Рабдомиома является наиболее частой опухолью сердца у новорожденных и детей раннего возраста, страдающих ТС. Рабдомиома может располагаться интрамурально или пролабировать в полость. Кардиологические симптомы включают нарушения сердечного ритма (тахикардия, миграция водителя ритма, блок проводимости по сердцу, развитие синдрома Вольфа—Паркинсона—Уайта, фибрилляция желудочков) и сократительной функции миокарда при интрамуральном расположении опухоли, сердечную недостаточность вследствие обструкции камер сердца опухолью. Рабдомиома является доброкачественной опухолью (фетальной гамартомой),

обычно неинкапсулирована, но четко отграничена от окружающих тканей, может состоять из одного узла или быть множественной. Случаи малигнизации не описаны.

Наиболее эффективным методом диагностики рабдомиом является двухмерная эхокардиография и быстрые режимы МР-исследования. В некоторых случаях используют двухмерную ЭхоКГ. Также используют катетеризацию сердца и ангиографию, однако показания к применению этих методов ограничены из-за нередко тяжелого состояния больных с

рабдомиомой сердца и высокой инвазивности методов.

Изменения внутренних органов включают в себя ангиомиолипомы почек, почечные кисты, почечно-клеточную карциному,

лимфангиомиоматоз легких, ангиомиолипомы надпочечников, печени, ректальные полипы. Характерной особенностью этих изменений является их множественный характер, часто билатеральное расположение в парных органах, возможность длительного бессимптомного течения, а также

возрастзависимая манифестация, которая колеблется в широком возрастном диапазоне — от 5—7 лет до III—IV декады жизни.

Костные изменения обычно являются случайной находкой у пациентов с ТС; они часто не проявляют себя клинически и выявляются при плановых рентгенологических исследованиях. Наблюдаются кистоподобные изменения и склеротические участки, излюбленной локализацией которых являются кости свода черепа, таза и позвонки, утолщение коркового слоя трубчатых костей, дефекты эмали зубов.

Нервная система. Симптомы поражения нервной системы всегда встречаются у больных с ТС, часто являясь первыми проявлениями заболевания, и включают в себя эпилептические приступы, нарушение поведения, задержку умственного развития, нарушение сна. Исключение составляют фруст-формы (стертые) ТС, при которых наряду с типичными нейрорадиологическими проявлениями и кожными изменениями могут отсутствовать судорожные приступы, умственная отсталость или нарушение поведения.

Нарушения поведения и интеллекта. Психические нарушения при ТС включают множественные нарушения поведения, в основном гиперактивность, аутизм, агрессивность. Аутизм характеризуется невозможностью вербальных и невербальных коммуникаций, стереотипными движениями и отсутствием целенаправленной деятельности. Большая часть детей с аутизмом страдает инфантильными спазмами и тяжелой степенью умственной отсталости. Умственные возможности больных с ТС колеблются от нормальной до тяжелой степени задержки. У всех пациентов с тяжелой степенью умственной отсталости отмечается ранний дебют эпилептических приступов, в основном инфантильных спазмов. В возникновении ментальных и поведенческих нарушений играют роль как топография, так и количество кортикальных туберсов. Дети с большим количеством кортикальных туберсов страдают более тяжелой степенью умственной задержки и более резистентными к противоэпилептической терапии приступами. Корреляция между степенью умственной задержки и количеством субэпендимальных кальцинатов не найдена.

Судорожные приступы. Частая ассоциация ТС и эпилепсии была отмечена давно. Судорожные приступы являются общим неврологическим симптомом ТС, возникающим у 92 % пациентов. Они не являются специфическим проявлением ТС и не включены в диагностические критерии данного заболевания, однако появляются на 1-м году жизни и являются основной причиной обращения к врачу.

Дебют эпилепсии при ТС приходится чаще на 1-й год жизни, особенно на первые месяцы жизни. Инфантильные спазмы и парциальные моторные приступы являются основным типом эпилептических пароксизмов. Парциальные судорожные приступы протекают в основном без потери сознания и характеризуются унилате-ральным тоническим напряжением или клоническими подергиваниями в конечностях, которые могут одновременно затрагивать лицо или распространяться по типу джексоновского марша. Иногда возможна вторичная генерализация приступов, сопровождающаяся потерей сознания и генерализованными тонико-клоническими судорогами. Возможно развитие приступов по пути «простой парциальный - сложный парциальный» или «простой парциальный — сложный парциальный — вторично-генерализованный приступ». Особым и редко встречающимся видом эпилептических приступов при ТС могут быть парциальные ротаторные пароксизмы. Их отличительной особенностью является симптоматический характер и связь с морфологическим патологическим очагом в головном мозге. Приступы представляют из себя повороты пациентов вокруг своей оси по часовой стрелке или против, обычно контралатерально по отношению к эпилептическому фокусу.

Инфантильные спазмы при ТС как тип эпилептических приступов входят в структуру симптоматической формы синдрома Уеста и сопровождаются всеми характерными для симптоматических эпилепсии признаками: задержка психомоторного развития до дебюта припадков, частота встречаемости которой, однако, ниже, чем в других группах симптоматических инфантильных спазмов, наличие нескольких типов приступов (инфантильные спазмы, парциальные приступы, вторично-генерализованные приступы), структурные изменения мозга, выявляемые при КТ и/или МРТ головного мозга, резистентность приступов к противоэпилептической терапии и неблагоприятный прогноз. Инфантильные спазмы при ТС носят, как правило, асимметричный характер и отличаются преимущественным вовлечением в приступ одной половины тела. Парциальный компонент асимметричных инфантильных спазмов представлен девиацией глаз, головы, ритмическими подергиваниями глазных яблок, насильственной улыбкой на лице, которые предшествуют спазму или сопровождают его. Типичные, или симметричные, инфантильные спазмы редко ассоциированы с ТС.

Все инфантильные спазмы характеризуются возрастзависимым дебютом в 2— 11 мес жизни с пиком встречаемости в 4—5 мес.

Учитывая трудности выявления мягких когнитивных нарушений в раннем возрасте, эпилептические приступы, особенно сочетающиеся с кожными изменениями, являются важным диагностическим признаком ТС и должны быть одной из причин проведения нейровизуализации данной группе больных для уточнения характера повреждения головного мозга и постановки диагноза.

Нейрорадиологические характеристики ТС входят в число приоритетных критериев диагностики заболевания.

Спектр нейрорадиологических изменений включает 3 основных типа: кортикальные туберсы, субэпендимальные образования и изменения в белом веществе головного мозга.

• Субэпендимальные узлы обнаруживаются при ТС в 95 % случаев. Наиболее часто они располагаются в стенках боковых желудочков, редко — в стенках III и IV желудочков большого мозга; они могут выступать в полость желудочков. Приоритетным методом для обнаружения субэпендимальных узлов является КТ головного мозга.

• Кортикальные туберсы также характерны для ТС. Они представляют собой округлые псевдотуморозные образования, расположенные в коре большого мозга и хорошо отграниченные от окружающих тканей. Размеры кортикальных туберсов варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Туберсы могут деформировать извилины, нарушая четкость границ между серым и белым веществом полушарий большого мозга. Редко туберсы локализуются в мозжечке. При проведении МР-исследования головного мозга кортикальные туберсы выявляются у 95 % пациентов. В половине случаев кортикальные туберсы кальцифицируются.

• Субэпендимальные гигантоклеточные опухоли (СГКО). Средний возраст появления этих опухолей у детей — 5—10 лет. Характерной особенностью данных образований является их тенденция к медленному росту, расположение в области отверстия Монро и большие размеры. Размеры опухоли и прогрессирующий рост отличают ее от субэпендимальных узлов. Опухоль часто содержит кровеносные сосуды, чем объясняется возможность кровоизлияний, частично накапливает соли кальция. Располагаясь в области отверстия Монро, опухоль может вызывать окклюзионную гидроцефалию.

• Изменения в белом веществе головного мозга представляют собой нодулярные или ленточные скопления групп гетеротопированных нейронов, имеющих черты нейрональных и глиальных клеток, ассоциированных с участками гипомиелинизации. Многие из этих изменений носят микроскопический характер и не могут выявляться современными методами нейровизуализации.

Приводим характерный пример.

Ребенок 10 лет. Диагноз «Туберозный склероз, гигантская астроцитома, окклюзионная гидроцефалия, шунтированная. Симптоматическая эпилепсия. Рабдомиома сердца.»

История болезни: родился от 1-й беременности 1-х срочных родов, наследственность не отягощена. В 1,5 мес появились судорожные приступы до 20 раз в сутки. После обследования поставлен диагноз: туберозный склероз. На МРТ головного мозга диагностирована гигантоклеточная астроцитома у левого отверстия Монро. Ее рост привел к развитию окклюзионнойгидроцефалии, была произведена вентрикулоперитонеостомия. После операции произошел регресс общемозговых симптомов. При ЭХО-КГ выявлена рабдомиома сердца. В настоящее время постоянно получает депакин (30 мг/кг в сутки); медикаментозная ремиссия эпилепсии 1,5 года.

Электроэнцефалографические изменения при ТС. Кортикальные туберсы, ФКД и изменения в белом веществе полушарий большого мозга при ТС, отмечающиеся в 95 % случаев, представляющие собой гетеротипированные и аномальные по своей структуре и размерам нейроны, обладают высокой эпилептогенностью и являются основной причиной развития патологической биоэлектрической активности мозга, регистрирующейся при ЭЭГ-иссле-довании. Фокальные или мультифокальные эпилептические изменения могут быть найдены при ЭЭГ-исследовании еще до дебюта эпилепсии на 1-м году жизни между неонатальным периодом и дебютом инфантильных спазмов.

Множественность патологических морфологических изменений головного мозга при ТС, локализующихся в кортикальных отделах, определяет мультифокальные эпилептические изменения на ЭЭГ.

Электроэнцефалографические характеристики ТС лишены специфичности, не зависят от выраженности и количества структурных очагов в головном мозге и являются отражением эпилептического синдрома, возникшего у каждого конкретного пациента. При первичном проведении ЭЭГ у пациентов с ТС все изменения биоэлектрической активности разделяют на несколько видов.

• Паттерн «вспышка-угнетение».

• Типичная гипсаритмия.

• Атипичная гипсаритмия.

• Фокальная эпилептическая активность.

• Мультифокальная эпилептическая активность.

• Генерализованная пик-волновая активность частотой 2—2,5 Гц.

Атипичная, или модифицированная, гипсаритмия является спутником асимметричных инфантильных спазмов и включает следующие возможные виды изменений на ЭЭГ: генерализованную высокоамплитудную медлен-новолновую активность; генерализованную низкоамплитудную

медленноволновую активность; асимметричную, иногда достигающую степени унилатеральной, гипсаритмию; наличие постоянного фокуса эпилептической активности на фоне дезорганизации корковой ритмики; наличие генерализованных вспышек пик-волн; фрагментарное сохранение базального ритма.

Мультифокальная эпилептическая активность отличается наличием нескольких фокусов эпилептической активности в различных отделах коры. Доминирование диффузной медлен-новолновой активности у пациентов с инфантильными спазмами с возрастом замещается фокальными изменениями, отражая трансформацию инфантильных спазмов в парциальную эпилепсию.

Фокальные изменения представлены в виде комплексов пик-волна, фокального замедления ритма.

Анализ особенностей ЭЭГ у пациентов с ТС позволяет выделить следующие закономерности:

- кортикальные туберсы с размерами, превышающими 30 мм в диаметре, высоко коррелируют с фокальными эпилептическими изменениями. Степень корреляции эпилептических признаков на ЭЭГ с морфологическими изменениями не зависит от природы этих изменений, т.е. неясно, являются ли они участками ФКД, типичными туберсами или участками нейрональных гетеротопий;

- характер изменений на ЭЭГ не зависит от локализации, размеров или топографии туберсов, а определяется типом эпилептических припадков в каждом конкретном случае;

- количество фокальных эпилептических очагов на ЭЭГ может увеличиваться с возрастом, что связано с постепенным замещением доминирующих у детей раннего возраста диффузных медленноволновых паттернов на фокальные. Лечение ТС представляется очень актуальным и одновременно трудным. Трудности связаны с отсутствием этиологической и патогенетической терапии. Лечение ТС в настоящее время имеет два принципиально разных направления: консервативное и оперативное, имеющих, однако, единую цель — купирование эпилептических приступов. Потенциальными кандитатами на хирургическое лечение эпилепсии при ТС (кортикальную резекцию) являются дети с фокальными кортикальными аномалиями (участками ФКД, кортикальными туберсами), нарушениями в белом веществе головного мозга и резистентными эпилептическими приступами. При этом фокус патологической эпилептической активности в коре должен коррелировать со структурными кортикальными аномалиями. Наличие множественных эпилептических фокусов ограничивает применение хирургического лечения резистентных форм эпилепсии при ТС. В настоящее время хирургическое лечение ТС применяется в большинстве случаев при наличии судэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы, вызывающей обструкцию отверстия Монро и развитие окклюзионной гидроцефалии. Однако в последнее время большое количество авторов указывают на необходимость расширения показаний для кортикальной резекции при наличии резистентных форм эпилепсии. Функциональная нейровизуализация — позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонно-эмиссионная томография (ОФЭКТ) приобретают большое значение в диагностике эпилепсии и локализации эпилептического фокуса. Если межприступная ПЭТ выявляет единичные или множественные зоны гипометаболизма глюкозы даже при отсутствии видимых структурных изменений на МРТ головного мозга, то можно предполагать наличие в этих областях туберсов, которые из-за своих маленьких размеров не могут быть идентифицированы с помощью МРТ. Комплексное клиническое, психологическое, электроэнцефалографическое и нейрорадиологическое (включая КТ, МРТ, ПЭТ и ОФЭКТ головного мозга) обследование необходимо проводить каждому пациенту с ТС, являющемуся потенциальным кандидатом для хирургического лечения эпилепсии.

Консервативная терапия включает широкий спектр противоэпилептических препаратов, выбор которых определяется типом эпилептических приступов, эпилептическим синдромом, выявляемым у каждого конкретного пациента, а также индивидуальной переносимостью противоэпилептических средств. Наличие грубых структурных изменений при ТС, извращение нормальной структуры коры, а также резистентный характер эпилептических приступов у большинства пациентов с ТС диктуют необходимость соблюдения условий терапии субтоксическими дозами противоэпилептических препаратов {см. главу «Эпилепсия»).