47.9. Синтетические антиэстрогенные средства

К числу производных стильбена могут быть отнесены п-дифенил-1-бутенил производные, представителем которых является тамоксифена цитрат (табл. 47.11) — один из основных современных антиэстрогенов. Антиэстрогенный эффект обусловлен конкурентным антагонизмом подобных соединений с эстрогенами. Антиэстрогены получили распространение как противоопухолевые средства.

Основой химического строения тамоксифена является (как и у синтетических эстрогенов) стильбен, к которому присоединён этильный радикал и феноксидиметилэтиламин:

47.11. Свойства тамоксифена цитрата

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Tamoxifen Citrate — тамоксифена цитрат (Нолвадекс)	N,N-диметил-(Z)-2-[4-(1,2-дифенилбутен-1-ил)фенокси]этиламина цитрат	Белый или почти белый мелкокристаллический порошок. Т. разлож. 142–145C

Тамоксифена цитрат — белое кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде (легко в горячей воде), растворимое в метаноле и очень мало растворимое в этаноле, хлороформе, ацетоне.

Тамоксифена цитрат может существовать в виде фармакологически активного Z-изомера и неактивного E-изомера. Они содержатся в тамоксифене в разных соотношениях, имеют различные площади пиков на ВЭЖХ и отличающиеся величины удельных показателей поглощения.

Подлинность тамоксифена цитрата устанавливают по двум ИК-спектрам, которые снимают в области от 4000 до 1600 см^–1 и от 1600 до 400 см^–1. Полосы поглощения в обеих областях должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров по поглощению и интенсивности.

УФ-спектр раствора тамоксифена цитрата в этаноле, содержащем хлороводородную кислоту, должен иметь максимумы поглощения при 237 и 277 нм.

Для испытания на подлинность используют реакцию взаимодействия с пиридином и уксусным ангидридом; появляющееся жёлтое окрашивание после нагревания на водяной бане переходит в красное.

Методом ТСХ, используя в качестве сорбента силикагель и подвижную фазу, состоящую из толуола и триэтиламина (9:1), идентифицируют тамоксифен, сравнивая с положением, внешним видом и интенсивностью основного пятна стандарта на той же хроматограмме.

Посторонние примеси в тамоксифена цитрате определяют на пластинке Силуфол УФ-254 (не более 1%). Хроматографируют восходящим методом в системе растворителей: изопропанол-раствор аммиака концентрированный (98:2). Пластинку просматривают в УФ-свете, сравнивая пятна испытуемого вещества и свидетеля по величине и окраске.

С помощью ВЭЖХ с УФ-детектированием устанавливают содержание в тамоксифене E-изомера (не более 1%), используя вещество-свидетель, содержащий E и Z-изомеры. В качестве подвижной фазы используют 0,1%-ный раствор триэтиламина в гексане. Проводят разделение изомеров по методике, приведённой в ФС, и рассчитывают содержание E-изомера.

Количественное определение тамоксифена цитрата выполняют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты. Титруют 0,1М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). В тех же условиях, но используя индикатор 1-нафтолбензеин, определяют количественное содержание по МФ. Известен также способ определения точки эквивалентности потенциометрическим методом с использованием стеклянного индикаторного электрода.

Для количественного определения тамоксифена цитрата спектрофотометрическим методом использована цветная реакция с концентрированной серной кислотой, в результате которой образуется комплексное соединение желтого цвета, имеющее максимум поглощения при 440 нм.

Хранят тамоксифена цитрат по списку Б в защищённом от света месте, в плотно укупоренной таре. Учитывая антиэстрогенное и противоопухолевое действие, его назначают при ановуляторном бесплодии, олигоспермии, меланоме, раке почки и молочной железы в виде таблеток по 0,01 и 0,02 г тамоксифена цитрата и таблеток «Нолвадекс» и «Нолвадекс-форте».