40.4. Производные амида пара-аминобензойной кислоты
В качестве лекарственных веществ применяются производные амида п-аминобензойной кислоты:
Много общего имеют в химической структуре прокаинамида гидрохлорид и метоклопрамида гидрохлорид с рассмотренными лекарственными веществами, производными п-аминобензойной кислоты (см).
Прокаинамида гидрохлорид синтезируют по схеме:
40.3. Свойства производных амида п-аминобензойной кислоты
Лекарственное вещество |
Химическая структура |
Описание |
Procainamide Hydrochloride — прокаинамида гидрохлорид (Новокаинамид) |
-диэтиламиноэтиламида п-аминобензойной кислоты гидрохлорид |
Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен. Т.пл. 165–169 C |
Metoclopramide Hydrochloride — метоклопрамида гидрохлорид (Церукал) |
4-амино-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-метокси-5-хлорбензамида гидрохлорида моногидрат |
Белый или белый с желтоватым или кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха или почти без запаха |
Оба лекарственных вещества сходны по физическим свойствам (табл. 40.3). Они очень легко растворимы в воде, легко растворимы в этаноле, умеренно (метоклопрамид) или мало растворимы в хлороформе, практически нерастворимы в эфире.
Устанавливают подлинность прокаинамида и метоклопрамида гидрохлоридов по ИК-спектрам, которые сравнивают с соответствующим спектрами стандартных образцов. Рекомендуется также проводить измерение УФ-спектра раствора метоклопрамида в хлороводородной кислоте в области 230-350 нм. Максимумы поглощения должны находиться при 273 и 309 нм и иметь определённые величины оптических плотностей при заданной концентрации. Водные растворы прокаинамида гидрохлорида имеют один максимум поглощения при 278 нм, растворы в 0,02 М хлороводородной кислоте — при 275 нм, в 0,1 М растворе серной кислоты — при 224 нм. Согласно требованиям ФС 0,001%-ный спиртовой раствор метоклопрамида гидрохлорида в области 220-350 нм должен иметь максимумы поглощения при 212, 276, 311 нм, минимумы поглощения при 252 и 291 нм и плечо в интервале 225-234 нм.
Для испытания на подлинность прокаинамида и метоклопрамида гидрохлоридов могут быть использованы химические реакции, с помощью которых анализируют производные п-аминобензойной кислоты (см). Для подтверждения подлинности прокаинамида гидрохлорида используют реакцию образования азокрасителя. Он образует также дибром- или дииодпроизводные, изонитрилы, продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом и др.
Являясь гидрохлоридами, производные амида п-аминобензойной кислоты дают положительную реакцию на хлорид-ионы и выделяют осадки органических оснований под действием растворов гидроксида натрия. Они могут быть идентифицированы с помощью осадительных (общеалкалоидных) реактивов.
Прокаинамида гидрохлорид в растворе с концентрацией 0,01 г/мл в кислой среде образует с 2 каплями раствора перманганата калия (0,02 моль/л) фиолетовое окрашивание, которое быстро исчезает.
Подлинность прокаинамида гидрохлорида по МФ подтверждают цветной реакцией с гексацианоферратом (II) калия. В присутствии хлороводородной кислоты после нагревания образуется светло-зеленый осадок. Действуя на выделенное основание прокаинамида бензоилхлоридом, получают бензоилпрокаинамид:
После перекристаллизации устанавливают температуру плавления. Она должна быть около 185C.
Прокаинамида гидрохлорид, в отличие от прокаина, при нагревании с ванадатом аммония и концентрированной серной кислотой приобретает вишнево-красное окрашивание.
Метоклопрамида гидрохлорид с п-диметиламинобензальдегидом образует шиффово основание, имеющее жёлто-оранжевое окрашивание.
Наличие посторонних примесей в метоклопрамида гидрохлориде (по ФС — не более 1%) устанавливают методом ТСХ на пластинках Кизельгель 60F, используя смесь растворителей: бензол-этанол-раствор аммиака (45:15:1).
Количественное определение обоих лекарственных веществ может быть выполнено алкалиметрическим методом в водной среде по связанной хлороводородной кислоте или аргентометрическим методом по хлорид-иону. Для прокаинамида гидрохлорида ФС рекомендует также метод нитритометрии, который используют для количественного анализа производных п-аминобензойной кислоты.
Количественное определение прокаинамида гидрохлорида (по НД) выполняют методом неводного титрования в смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (5:15). После нагревания до кипения прибавляют диоксан и ацетат ртути (II) и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Окончание титрования устанавливают потенциометрически.
Метоклопрамида гидрохлорид (по ФС) определяют методом неводного титрования по несколько изменённой методике. Навеску растворяют в ледяной уксусной кислоте, прибавляют уксусный ангидрид и точно отмеренные 4 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты, оставляют в покое на 30 мин. Затем прибавляют раствор ацетата ртути (II), индикатор кристаллический фиолетовый и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до изменения окраски индикатора. К расходу титранта прибавляют первоначально добавленные 4 мл. Параллельно выполняют в тех же условиях контрольный опыт, медленно титруя смесь растворов реактивов (без испытуемого вещества).
Разработан способ обнаружения и количественного определения прокаинамида гидрохлорида, основанный на использовании обращённо-фазового варианта ВЭЖХ с УФ-детектированием при длине волны 280 нм. Количественный анализ выполняют, используя подвижную фазу: метанол-буферный раствор с рН 4,0 (15:85). Внутренним стандартом служит прокаина гидрохлорид.
Газожидкостная хроматография использована в качестве подтверждающего метода для идентификации прокаинамида гидрохлорида, в т.ч. в биологических жидкостях. В лекарственных формах прокаинамида гидрохлорид количественно определяют методом УФ-спектрофотометрии, используя в качестве растворителя воду. Параллельно измеряют оптическую плотность стандартного и испытуемого растворов при длине волны 278 нм.
Хранят прокаинамида гидрохлорид (по списку Б) и метоклопрамида гидрохлорид в хорошо укупоренной таре, в сухом, защищённом от света месте, чтобы не допустить гидролиза. Прокаинамида гидрохлорид даже в отсутствие света постепенно разрушается во влажной атмосфере; при повышении температуры процесс гидролиза ускоряется.
Несмотря на сходство в химической структуре, метоклопрамида и прокаинамида гидрохлориды по фармакологическому действию различаются между собой. Метоклопрамида гидрохлорид успокаивает рвоту и икоту, вызванную различными причинами (наркоз, беременность и др.). Выпускают его в таблетках по 0,01 г и 0,5%-ные растворы в ампулах по 2 мл для инъекций. Прокаинамида гидрохлорид относится к антиаритмическим средствам. Хорошо всасывается из ЖКТ, частично ацетилируется в печени, образуя активный метаболит N-ацетилпрокаинамид. Назначают при расстройствах сердечного ритма в виде таблеток по 0,5-1,0 г или в вену по 5-10 мл 10%-ного раствора.