62.5. Фторхинолоны

Высокая антибактериальная активность производных 8-оксихинолина побудила ученых к проведению исследований в ряду хинолона-4. Среди них были найдены соединения с широким спектром антибактериального действия. Особенно активными оказались фторхинолоны — кислоты, содержащие в положении 7 хинолонового ядра свободный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 — атом фтора:

Создание в 80-х годах 20 века фторхинолонов — высокоэффективных синтетических антибактериальных средств, равных по своей активности современным антибиотикам — явилось крупным достижением. Равным ему можно считать создание сульфаниламидов. Фторхинолоны обладают особым механизмом действия, они ингибируют содержащийся в бактериальных клетках фермент (ДНК-гидразу) и эффективны в тех случаях, когда возбудители устойчивы к другим антибактериальным лекарственным веществам.

Производные хинолона-4 делят на четыре поколения. К I поколению относят нефторированные хинолоны: налидиксовую, оксолиновую и пипемидиновую кислоты. Они потеряли свое значение после создания, имеющих значительные преимущества перед ними, фторхинолонов (II поколение): ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина, ломефлоксацина, у которых спектр активности значительно шире. К хинолонам III поколения относится левофлоксацин — левовращающий изомер офлоксацина, так называемый «респираторный» хинолон, имеющий более высокую активность в отношении пневмококков, чем у II поколения. Хинолоном IV поколения является моксифлоксацин (респираторный и антианаэробный хинолон). Он превосходит хинолоны II поколения по активности в отношении пневмококков и хорошо действует на неспорообразующие анаэробы.

Из большого числа полученных в последние годы фторхинолонов наиболее широко применяют ломефлоксацина гидрохлорид, ципрофлоксацина гидрохлорид и офлоксацин (табл. 62.5).

Исходными продуктами синтеза ломефлоксацина являются тригалогенанилин и этоксиметиленмалонат. При их конденсации образуется имин, который циклизуют в смеси таутомерных хинолинов. Затем последовательно алкилируют (бромэтилом) хинолин, гидролизуют эфирную группу и замещают атом хлора метилпиперазиновым радикалом:

На эффективность фармакологического действия фторхинолонов оказывают влияние особенности их химической структуры. Наличие в молекуле фторхинолона (ломефлоксацин) двух атомов фтора (в положении 6 и 8) способствует более активному и длительному действию. Так, ломефлоксацин медленнее выводится из организма и поэтому достаточен одноразовый прием его в сутки. Циклопентильный радикал в положении 1 хинолинового ядра у ципрофлоксацина привел к повышению в 3-8 раз его активности. Поэтому он быстро нашел наиболее широкое применение в медицинской практике многих стран. Офлоксацин по сравнению с другими фторхинолонами имеет дополнительно «встроенное» метилзамещенное оксазиновое ядро. Это изменение в химической структуре расширило спектр его антибактериального действия, в т.ч. преимущественное действие на грамотрицательные бактерии.

62.5. Свойства производных фторхинолонов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Lomefloxacin Hydrochloride — ломефлоксацина гидрохлорид	1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксохинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид	Порошок от белого до бледно-желтого цвета
Ciprofloxacin Hydrochloride — ципрофлоксацина гидрохлорид	1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид	Бело-кремовый кристаллический порошок. Т.пл. 306 C
Ofloxacin — офлоксацин	9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-7-оксо-7H-пиридо(1,2,3-d,e)-1,4-бензоксазинкарбоновая кислота	Кристаллическое вещество белого или слегка желтоватого цвета, без запаха. Удельное вращение от +1 до –1(1%-ный раствор в хлороформе)

По физическим свойствам фторхинолоны представляют собой кристаллические вещества белого, кремового, желтого цвета или имеют указанные оттенки (табл. 52.5). Они мало (ломефлоксацина гидрохлорид), умеренно (ципрофлоксацина гидрохлорид) растворимы или практически нерастворимы (офлоксацин) в воде, мало или очень мало — в метаноле, практически нерастворимы в этаноле, уксусной кислоте, ацетонитриле (ломефлоксацина гидрохлорид), хлороформе (ципрофлоксацина гидрохлорид). Умеренно растворим в хлороформе и 0,1 М растворе гидроксида натрия, мало растворим в ДМФА офлоксацин.

Подлинность фторхинолонов подтверждают с помощью ИК- и УФ-спектров, которые должны соответствовать спектрам стандартных образцов. ИК-спектры снимают после прессования в таблетках с бромидом калия. УФ-спектры растворов фторхинолонов в воде, метаноле и этаноле имеют четко выраженные максимумы поглощения в диапозоне от 270 до 300 нм. УФ-спектр водного раствора ципрофлоксацина гидрохлорида имеет максимум при 313 и 279 нм.

Подлинность ципрофлоксацина гидрохлорида подтверждают методом ТСХ на пластинках Сорбфил по идентичности значений R_f основного пятна у испытуемого и стандартного растворов. Используют подвижную фазу, состоящую из метиленхлорида-метанола-раствора аммиака-ацетонитрила (4:4:2:1). Пластинку просматривают при коротких и длинных волнах УФ-света. Для гидрохлоридов ципрофлоксацина и ломефлоксацина выполняют испытания на наличие хлорид-ионов.

Фармакопея США рекомендует для количественного определения офлоксацина метод неводного титрования. Навеску растворяют в уксусном ангидриде, титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты, точку эквивалентности устанавливают потенциометрическим методом. Ципрофлоксацина гидрохлорид количественно определяют методом ВЭЖХ, используя подвижную фазу, включающую 0,025 М раствор фосфорной кислоты-ацетонитрил (87:13). Детектируют при длине волны 278 нм, используют стандартный образец ципрофлоксацина. Этот же метод рекомендован для определения содержания примесей. В таблетках содержание и однородность дозирования ципрофлоксацина гидрохлорида определяют спектрофотометрическим методом при длине волны 279 нм после извлечения водой (с обработкой ультразвуком).

Хранят производные фторхинолонов по списку Б в защищенном от света месте в плотно закрытых склянках оранжевого стекла при температуре не выше 25C. Защищать от высоких температур!

Фторхинолоны оказывают активное антибактериальное действие на аэробные бактерии. Назначают их при инфекциях мочевых и дыхательных путей, брюшной полости, кожи, мягких тканей и др. Поскольку фторхинолоны быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, они эффективны при приеме внутрь (в таблетках). Ломефлоксацина гидрохлорид принимают по 0,4 г один раз в день, офлоксацин — по 0,2 г 2 раза в день, ципрофлоксацина гидрохлорид — по 0,125-0,25-0,5 г 2 раза в день или в виде 0,2%-ного раствора для инфузий.