62.4. Производные 8-оксихинолина

В качестве антисептических средств применяют хинозол, нитроксолин, хлорхинальдол (табл. 62.4). Для синтеза хинозола в качестве исходного продукта берут фенол, из которого последовательно получают вначале o-нитрофенол, а затем o-аминофенол. Последний по методу Скраупа сочетают с акролеином. Происходит образование 8-оксидигидрохинолина, который в результате окисления нитробензолом переходит в 8-оксихинолин. Из него получают хинозол, действуя разведенной серной кислотой:

Нитроксолин синтезируют методом, разработанным в филиале ВНИХФИ (пос. Купавна) из 8-оксихинолина путем нитрозирования с последующим окислением нитрозо-группы до нитрогруппы:

62.4. Свойства производных 8-оксихинолина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Chinosolum — хинозол	8-оксихинолина сульфат	Мелкокристаллический порошок лимонно-желтого цвета, своеобразного запаха. Т.пл. 175–177 C
Nitroxoline — нитроксолин (5-НОК)	5-нитро-8-оксихинолин	Желтый или серовато-желтый мелкокристаллический порошок, допускается легкий зеленоватый оттенок. Т.пл. 178–182 C (с разложением)
Chlorquinaldol — хлорхинальдол	5,7-дихлор-2-метил-8-оксихинолин	Кремоватый или оранжево-кремовый мелкокристаллический порошок со своеобразным запахом. Т.пл. 108–114 C

По физическим свойствам указанные три лекарственные вещества представляют собой мелкокристаллические порошки, имеющие окраску (лимонно-желтую, желтую, оранжево-кремовую) и своеобразный запах (табл. 62.4). Хлорхинальдол может существовать в двух полимерных модификациях, отличающихся температурами плавления. Производные 8-оксихинолина различаются по растворимости. Хинозол легко растворим в воде и этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе. Нитроксолин и хлорхинальдол практически нерастворимы в воде, мало растворимы в этаноле. Нитроксолин мало растворим в эфире и умеренно растворим в хлороформе. Хлорхинальдол умеренно растворим в ацетоне.

Для подтверждения подлинности хинозола, нитроксолина, хлорхинальдола ФС рекомендует использовать прилагаемые рисунки ИК-спектров, с которыми должны в области 4000-400 см^–1 полностью совпадать по положению и относительным интенсивностям полос ИК-спектры испытуемых веществ.

Для испытания подлинности используют УФ-спектры. Раствор хинозола в 0,1 М хлороводородной кислоте в области 220-270 нм должен иметь максимум поглощения при 252 нм, а в области 270-400 нм — максимумы при 308, 320 и 360 нм. УФ-спектр 0,0005%-ного раствора нитроксолина в смеси этанол-буферный раствор с pH 9,18 (98:2) в области 220-500 нм имеет максимумы поглощения при 249, 341, 452,5 нм и два плеча — от 228 до 238 нм и от 258 до 268 нм. Растворы хлорхинальдола в хлороводородной кислоте (различной концентрации) имеют максимумы поглощения в области 290-450 нм при 330, 357 нм и плечо при 318 нм, а в области 220-290 нм — один максимум при 263 нм.

Используемые для испытаний производных 8-оксихинолина химические реакции основаны на наличии в молекулах фенольных гидроксилов и нитрогруппы (реакции азосочетания, комплексообразования, окисления), третичного атома азота (реакция осаждения), связанной серной кислоты (кислотно-основные свойства).

Поскольку все три лекарственных вещества имеют в молекулах фенольные гидроксилы, для испытания их подлинности ФС рекомендует общую цветную реакцию с раствором хлорида железа (III). Растворы (водные, спиртовые или ацетоновые) приобретают зеленое окрашивание различной интенсивности.

Наличие фенольного гидроксила в молекуле хинозола позволяет получать окрашенные азосоединения с диазореактивом или с диазотированными первичными ароматическими аминами. Эту реакцию используют как для идентификации, так и для фотоколориметрического определения хинозола в лекарственных формах (Н.И.Кpикова).

После гидрирования нитрогруппы в молекуле нитроксолина до ароматической аминогруппы, выполняют реакцию диазотирования и азосочетания со щелочным раствором β-нафтола. Появляется красно-оранжевое окрашивание. Наличие нитрогруппы в молекуле нитроксалина можно подтвердить реакцией с дифениламином в присутствии концентрированной серной кислоты (синее окрашивание) и по образованию ацисоли с раствором гидроксида натрия (красно-оранжевое окрашивание).

Если нагреть хинозол в растворе лимонной кислоты и уксусном ангидриде, то появляется пурпурно-красное окрашивание (реакция на третичный атом азота).

Присутствие третичного азота в хинолиновом ядре обусловливает положительные реакции хинозола с осадительными (общеалкалоидными) реактивами: Вагнера, Майера, Драгендорфа, раствором пикриновой кислоты, а также с раствором дихромата калия (желтый осадок).

Хинозол и нитроксалин образуют окрашенные внутрикомплексные соединения с катионами металлов: магния, кадмия, меди (II), цинка, алюминия. При нагревании хинозола с хлороформом и раствором гидроксида натрия появляется быстро исчезающая зеленая окраска. Хинозол и другие производные 8-оксихинолина в присутствии цинковой пыли и разведенной хлороводородной кислоты гидрируются в дигидропроизводные. Последующее добавление к фильтрату нескольких капель пергидроля или бромной воды приводит к постепенному появлению красно-фиолетового окрашивания вследствие образования соединения хиноидной структуры:

Прибавление одной капли раствора сульфата меди ускоряет эту реакцию. С ее помощью можно отличать производные 8-оксихинолина от производных цинхониновой кислоты и 8-аминохинолина, которые не образуют в этих условиях окрашенных продуктов. Нитроксолин дает эту реакцию сразу, без добавления сульфата меди.

Сульфат-ион в хинозоле открывают с помощью раствора хлорида бария. При действии на раствор хинозола раствором карбоната натрия выпадает в осадок 8-оксихинолин:

Если карбонат натрия взят в избытке, то он гидролизуется и осадок растворяется вследствие образования растворимого в воде 8-оксихинолината натрия:

Na₂CO₃ + H₂O —→ 2Na⁺ + HCO₃^– + OH^–

При испытании на чистоту методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 устанавливают наличие в нитроксолине примеси промежуточного продукта синтеза — 5-нитрозо-8-оксихинолина. Пластинку предварительно пропитывают насыщенным раствором трилона Б и размечают по методу «клиновидных полос».

Водные растворы хинозола имеют кислую реакцию (рH 5%-ного раствора 2,4–3,4) ввиду наличия связанной серной кислоты. Это позволяет выполнять количественное определение методом нейтрализации связанной серной кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Титрование ведут в присутствии хлороформа, который добавляют для извлечения выделяющегося основания хинозола (8-оксихинолина):

Хинозол количественно определяют обратным комплексонометрическим методом (после перевода в основание). Основание растворяют в этаноле при нагревании до 60C, осаждают избытком 0,1 М раствора сульфата цинка и добавляют буферный раствор (рH 10). Осадок растворяют в хлороформе, прибавляют воду и оттитровывают избыток сульфата цинка 0,1 М раствором трилона Б (индикатор эриохром черный Т).

Обратный броматометрический метод определения хинозола основан на образовании 7-бромпроизводного. Избыток 0,1 М раствора бромата калия в присутствии бромида калия устанавливают иодометрическим методом:

KBrO₃ + 5KBr + 3H₂SO₄  3Br₂ + 3K₂SO₄ + 3H₂O

Br₂ + 2KI  I₂ + 2KBr

I₂ + 2Na₂S₂O₃  2NaI + Na₂S₄O₆

Нитроксолин и хлорхинальдол количественно определяют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя уксусный ангидрид и титранта — 0,1 М раствор хлорной кислоты. Определение нитроксолина выполняют в присутствии муравьиной кислоты и индикатора малахитового зеленого, а определение хлорхинальдола проводят с индикатором кристаллическим фиолетовым.

Хранят лекарственные вещества в сухом, защищенном от света месте, в хорошо укупоренной таре. Нитроксолин и хлорхинальдол хранят по списку Б.

Производные 8-оксихинолина относятся к числу антибактериальных лекарственных средств. Хинозол обладает антисептическими и сперматоцидными свойствами. В разведении 1:1000-1:2000 его используют для дезинфекции рук, промываний, спринцеваний. Он входит в состав мазей, присыпок. Нитроксолин применяют как противомикробное средство для профилактики и лечения инфекций мочеполовых путей внутрь в виде таблеток по 0,05 г. Хлорхинальдол обладает антибактериальной, противогрибковой и антипротозойной активностью. Применяют его внутрь в виде таблеток по 0,1 г при кишечных инфекционных заболеваниях.