62.2. Свойства солей хинина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Chinine (Quinine) Dihydrochloride — хинина дигидрохлорид	6'-метоксихинолил-(4')-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола дигидрохлорид	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около –225
Chinine (Quinine) Hydrochloride — хинина гидрохлорид	6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола гидрохлорид	Бесцветные блестящие шелковистые иголочки или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Выветривается. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около –245
Chinine (Quinine) Sulfate —хинина сульфат	6’-метоксихинолил-(4’)-[5-винилхинуклидил-(2)]-карбинола сульфат	Бесцветные блестящие шелковистые игольчатые кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха. Удельное вращение 3%-ного раствора в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты около –240

Соли хинина различаются по растворимости в воде: дигидрохлорид — очень легко растворим, гидрохлорид — растворим, а сульфат — мало растворим в воде. Хинина гидрохлорид лучше, чем сульфат и дигидрохлорид, растворим в этаноле и хлороформе. Хинина сульфат можно отличить от гидрохлорида и дигидрохлорида не только по растворимости в воде, но и с помощью химических реакций на хлорид- и сульфат-ионы.

Для испытания на подлинность используют УФ-спектрофотометрию. Растворы в этаноле хинина гидрохлорида и хинина сульфата имеют максимумы поглощения при 234, 278 и 331 нм, а в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты — при 318 и 347 нм.

Используемые для испытаний солей хинина химические реакции основаны на наличии восстановительных, кислотно-основных свойств, третичных атомов азота в молекулах и связанных с основаниями алкалоидов минеральных кислот.

Общей реакцией на хинин является так называемая талейохинная проба. Она заключается в окислении хинина бромной водой до образования бесцветного раствора орто-хинона. Последующее действие раствором аммиака приводит к образованию дииминопроизводных орто-хиноидной структуры, окрашенных в изумрудно-зеленый цвет:

Алкалоиды хинной корки, не содержащие в молекуле метоксильной группы, этой реакции не дают.

Характерной особенностью хинина является наличие голубой флуоресценции в растворах серной кислоты. В присутствии окислителей цвет флуоресценции изменяется. Так, например, при действии насыщенным раствором бромной воды образуется желто-зеленая флуоресценция. Флуоресцентные реакции происходят и при воздействии на соли хинина и хинидина другими окислителями (концентрированных серной и азотной кислот, пероксида водорода, периодата калия) в различных растворителях (воде, этаноле, диоксане, диметилформамиде).

Для идентификации солей хинина можно использовать осадительные (общеалкалоидные) реактивы на органические основания: пикриновую кислоту, дихлорид ртути, танин, фосфорновольфрамовую кислоту. Подкисленный серной кислотой раствор хинина в этаноле при взаимодействии со спиртовым раствором иода образует характерные (в виде листочков) зеленые кристаллы герепатита:

[C₂₀H₂₄O₂N₂]₄  (H₂SO₄)₂  (HI)₂  I₄  6H₂O

Наличие метоксильной группы в молекуле хинина можно обнаружить сплавлением с перекисью бензоила. Образуется формальдегид, который под действием хромотроповой кислоты в присутствии концентрированной серной кислоты приобретает фиолетовое окрашивание.

Количественное определение солей хинина выполняют гравиметрическим методом. Он основан на осаждении основания хинина из солей (раствором гидроксида натрия), четырехкратном извлечении его хлороформом и взвешивании остатка, полученного после отгонки хлороформа. Определить содержание солей хинина можно также методом нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия в смеси этанола и хлороформа (индикатор фенолфталеин). Оба способа основаны на реакции нейтрализации солей, например хинина сульфата:

[C₂₀H₂₄O₂N₂]₂  H₂SO₄ + 2NaOH  2C₂₀H₂₄O₂N₂ + Na₂SO₄ + 2H₂O

МФ рекомендует для определения солей хинина метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (50:20). При определении хинина гидрохлорида и дигидрохлорида прибавляют раствор ацетата ртути в ледяной уксусной кислоте и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

Известен метод бромид-броматометрического определения хинина гидрохлорида. В присутствии концентрированной хлороводородной кислоты и бромида калия титруют 0,1 М раствором бромата калия до устойчивой желтой окраски.

Соли хинина определяют иодометрическим методом, основанным на образовании полииодида в среде насыщенного раствора хлорида натрия, а хинина гидрохлорид и хинина сульфат — спектрофотометрическим методом (растворитель этанол или 0,1 М раствор хлороводородной кислоты). Выделенное из солей (хлороформом с этанолом 2:1) основание хинина определяют флуориметрическим методом. Для этого растворитель отгоняют, остаток растворяют в 0,1 М серной кислоте и измеряют при 430 нм интенсивность флуоресценции.

Показана возможность использования метода ГЖХ для качественного и количественного анализа хинина гидрохлорида путем прямого хроматографирования. Качественную оценку проводят, устанавливая величину отношения его времени удерживания к внутреннему стандарту (2,22 отн. ед.). Количественное определение выполняют методом внутреннего стандарта.

Соли хинина хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, так как под его влиянием хинин постепенно разлагается, приобретая желтое окрашивание.

Применяют соли хинина в качестве противомалярийных средств. Назначают хинина сульфат и гидрохлорид внутрь по 1,0–2,0 г в сутки, а хинина дигидрохлорид — для парентерального введения по 1–2 мл 25–50%-ного раствора.

Правовращающим оптическим изомером хинина является сопутствующий ему в хинной корке алкалоид хинидин, который в виде сульфата (Quinidine Sulfate) применяют в медицинской практике. По внешнему виду хинидина сульфат и хинина сульфат идентичны. Хинидина сульфат умеренно растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе.

Для испытаний хинидина сульфата используют те же методы и химические реакции, что и для оценки качества хинина сульфата. Небольшое различие имеется в ИК-спектрах. У хинина характерные полосы наблюдаются при 1235 и 1030 см^–1, а у хинидина — при 1262 и 1040 см^–1. Удельное вращение 2%-ного раствора хинидина в 0,1М растворе хлороводородной кислоты в отличие от солей хинина находится в пределах от +275 до +290.

Соли хинина и хинидина с солями алюминия в водной среде образуют голубую флуоресценцию с максимумом излучения 450 нм. Реакция обусловлена образованием комплексов иона алюминия с хинином или хинидином за счет свободных электронных пар гетероатомов азота и гидроксильной группы.

Известны цветные реакции, позволяющие отличать хинин от хинидина. Так, если одну каплю спиртового подкисленного серной кислотой раствора нанести на фильтровальную бумагу и в течение 30 сек обрабатывать парами иода, то в присутствии хинина появляется серовато-синее пятно с темно-желтым ободком, а в присутствии хинидина — темно-желтое пятно.

Хинин и хинидин могут быть разделены методом ТСХ на пластинках с силикагелем в системе растворителей хлороформ–ацетон–диэтиламин (5:4:1). В качестве проявителя используют разведенную серную кислоту, после чего в УФ-свете обнаруживаются пятна с синей флуоресценцией. Значения R_f хинина и хинидина соответственно равны 0,19 и 0,33.

Известна методика титриметрического определения сульфатов хинина и хинидина в неводной среде. Вначале избытком перхлората бария осаждают сульфат ионы в среде уксусной кислоты. Затем титруют основания хинина или хинидина в системе диоксан — уксусная кислота (2:1) раствором хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте (индикатор кристаллический фиолетовый). Количественное определение хинидина выполняют также методом неводного титрования, растворяя навеску в смеси хлороформа и уксусного ангидрида. Титрантом служит хлорная кислота, а эквивалентную точку устанавливают потенциометрическим методом.

Определить содержание хинидина сульфата можно также методом ВЭЖХ на обращенных фазах с применением флуоресцентного детектора. Время удерживания хинидина составляет 5,6 мин. Оно отличается от времени удерживания дигидрохинина (6,5 мин), примесь которого в хинидине часто встречается и составляет 10–15%. Расчет содержания выполняют с помощью метода абсолютной калибровки.

Хранят хинидина сульфат в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Назначают при различных видах аритмий в виде таблеток по 0,1 и 0,2 г, как антиаритмическое средство продленного действия.