25.2. Сложные эфиры азотной кислоты

Общая формула этой группы лекарственных веществ R–O–NO₂. Нитроглицерин впервые синтезирован А. Собреро в 1846 г, а его производство налажено А. Нобелем в 60-70-х гг 19 в.

Получают нитроглицерин, используя реакцию этерификации. Исходными продуктами синтеза служат глицерин, азотная кислота и концентрированная серная кислота (дегидратирующее средство).

Нитроглицерин синтезируют при –15C, пропуская (тонкой струей) безводный глицерин через смесь концентрированных серной и азотной кислот (1:1):

Ввиду высокой взрывоопасности современные процессы его производства проводят с помощью дистанционного контроля и автоматического управления. Нитрование выполняют в инжекторе, а отделение от кислот и промывку — в центрифуге малыми порциями.

Нитроглицерин представляет собой маслянистую жидкость (табл. 25.2). Он растворим в этаноле и в других органических растворителях, а в воде мало растворим.

25.2. Свойства нитроглицерина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Nitroglycerin — нитроглицерин	тринитрат глицерина	Бесцветное или бледно-желтое масло. Плотность не более 0,829 г/см3

В медицине применяют раствор нитроглицерина 1%, представляющий собой бесцветную прозрачную жидкость.

Подлинность нитроглицерина устанавливают по нитрат-ионам, которые образуются при гидролизе. Используют в качестве реактива раствор дифениламина, который нитратами окисляется до имониевой соли дифенилбензидина, имеющей голубую окраску (см. ч. II, гл. 13).

Для обнаружения нитрогруппы в нитроглицерине (как и в других сложных эфирах азотной кислоты) можно использовать реакцию ее восстановления до нитритов, которые затем открывают реакцией Грисса. Нитроглицерин вначале смешивают с сульфаниловой кислотой и -нафтиламином, растворенным в 30%-ной уксусной кислоте, а затем добавляют цинковую пыль. В результате реакции нитрогруппа восстанавливается до нитрит-иона и образуется диазосоединение, которое взаимодействуя с α-нафтиламином превращается в азокраситель красного цвета.

При действии на нитроглицерин анилином и серной кислотой появляется пурпурно-красное окрашивание, после добавления воды переходящее в зелёное.

Спиртовую часть молекулы идентифицируют у нитроглицерина после омыления раствором гидроксида натрия. Выделившийся глицерин нагревают с гидросульфатом калия. Образуется акролеин, обладающий характерным острым запахом:

Спиртовой компонент молекулы нитроглицерина может быть обнаружен реакцией бензоилирования (образования эфиров бензойной кислоты после обработки хлористым бензоилом). Образовавшийся трибензоат глицерина имеет температуру плавления 76 C.

Количественно определить содержание нитроглицерина можно с помощью реакции омыления, которую выполняют в присутствии окислителя (пероксида водорода). Один моль нитроглицерина реагирует с пятью молями гидроксида натрия. Три из них идут на омыление, а две расходуются на нейтрализацию образующихся муравьиной и уксусной кислот:

H₂O₂

____ NaNO₃ + 2NaNO₂ + CH₃COONa + HCOONa + 3H₂O

Методика фотометрического определения нитроглицерина в лекарственных формах основана на измерении светопоглощения (при длине волны 410 нм) продукта взаимодействия с фенол-2,4-дисульфокислотой. Содержание нитроглицерина устанавливают с помощью калибровочного графика, построенного при измерении светопоглощения в тех же условиях реактива с химически чистым нитратом калия. Нитраты с фенол-2,4-дисульфокислотой в аммиачной среде образуют окрашенную в желтый цвет орто-хиноидную форму 6-нитрофенол-2,4-дисульфокислоты:

фенол-2,4-

-дисульфо-

кислота

6-нитрофенол-2,4-

дисульфокислота

орто-хиноидная форма 6-нитрофенол-2,4-дисульфокислоты

Проведенными исследованиями (А.И. Гризодуб, Н.А. Казаринов) показано, что таблетки нитроглицерина недостаточно стабильны при хранении. Основные причины нестабильности — возгонка нитроглицерина и поглощение его укупоривающей ватой, а также миграция из таблетки в таблетку. Методами ТСХ, ГЖХ и ИК-спектроскопии установлено, что наряду с нитроглицерином его лекарственные формы содержат примеси мононитроглицерина (I), динитроглицерина (II) и диэтиленгликольдинитрата (III):

В результате проведенных исследований разработаны и включены в ФС на 1%-ные растворы и таблетки нитроглицерина (по 0,0005 г) способы испытаний на наличие примесей I, II и III веществ с использованием метода ТСХ на пластинках «Силуфол» или АТСХ с люминофором УФ-254. После хроматографирования и проявления хроматограмм на них должны быть видны пятно нитроглицерина (соответствующее стандартному образцу) и пятна каждой из указанных трёх примесей (не более 1% каждой и не более 2% в суммарном содержании).

Лекарственные препараты нитроглицерина хранят по списку Б небольшими количествами в хорошо укупоренной таре, в прохладном, защищенном от света месте, вдали от огня. При хранении нитроглицерина следует соблюдать большую осторожность, так как от удара или при нагревании до 180C он взрывается вследствие образования большого количества газов:

4C₃H₅(ONO₂)₃  6N₂ + 12CO₂ + O₂ + 10H₂O

Поэтому пролитый нитроглицерин нужно сразу же залить раствором гидроксида калия, при этом происходит реакция омыления:

C₃H₅(ONO₂)₃ + 3KOH  C₃H₅(OH)₃ + 3KNO₃

В растворах кислот гидролиз идёт медленнее, ещё медленнее в воде.

Соприкосновение нитроглицерина или его растворов (даже в малых количествах) с кожей и слизистой оболочкой может вызвать сильные головные боли, поэтому при работе с растворами нитроглицерина следует соблюдать осторожность.

Нитроглицерин применяют в качестве антиангинального, гипотензивного и спазмолитического (коронарорасширяющего) средства. В последние годы было установлено, что нитроглицерин и другие эфиры азотной кислоты являются пролекарствами, которые в организме превращаются в нитрат-ионы. Они восстанавливаются гемоглобином крови и железосодержащими ферментами в монооксид азота:

NO₃^– + 3Fe²⁺ + 4H⁺  NO + 3Fe³⁺ + 2H₂O

Монооксид азота расслабляет гладкие мышцы сосудов, снижая кровяное давление, снимая ишемические боли сердца. За это открытие ученым была в 1998 г. присуждена Нобелевская премия.

Многочисленные лекарственные формы нитроглицерина классифицируют на следующие группы: применяемые сублингвально (спиртовой 1%-ный раствор, таблетки по 0,0005 г, капсулы, содержащие 0,005 или 0,001 г 1%-ного раствора); длительно действующие пероральные лекарственные формы (сустак-мите, сустак-форте, содержащие соответственно 2,6 и 6,4 мг нитроглицерина, нитронг — 2,6 и 6,5 мг, нитромак — 2,5 и 6,5 мг); буккальный нитроглицерин (тринитролонг по 1 или 2 мг); ингаляционные лекарственные формы (аэрозоль), содержащие нитроглицерин в сочетании с ментолом, нормализующим тонус мозговых вен; нитроглицерин для внутривенных инъекций (ампулированный 0,1%-ный раствор в изотоническом растворе глюкозы); лекарственные формы для трансдермального применения (мази — нитродерм, нитрофур, нитродиск и др., пластыри, полоски, диски).