64.1. Химическая структура производных барбитуровой кислоты

Лекарственное вещество	Заместители
	R1	R2	R3
Барбитал	–C2H5	–C2H5	–
Фенобарбитал	–C2H5	–C6H5	–
Бензобарбитал	–C2H5	–C6H5
Гексобарбитал-натрий	–CH3		–CH3
Тиопентал-натрий (производное тиобарбитуровой кислоты)	–C2H5		–

Барбитал получают по схеме:

Для получения фенобарбитала в качестве исходного продукта берут бензилхлорид, из которого синтезируют диэтиловый эфир фенилэтилмалоновой кислоты. Последний затем конденсируют с мочевиной:

KCN H₂SO₄ (COOC₂H₅)₂

C₆H₅CH₂Cl  C₆H₅CH₂CN  C₆H₅CH₂COOC₂H₅ 

бензилхлорид бензилцианид C₂H₅OH этиловый эфир C₂H₅ONa

фенилуксусной

кислоты

Из фенобарбитала получают бензобарбитал, действуя бензоилхлоридом:

Бензобарбитал является показательным примером наличия зависимости биологической активности от изменения химической структуры. Довольно простое бензоилирование фенобарбитала приводит не просто к изменению уровня снотворной активности, а и к её полному исчезновению. При этом слабое антиконвульсивное действие фенобарбитала развивается в мощный противосудорожный эффект у бензобарбитала

Для получения натриевых солей соответствующие барбитураты растворяют в эквивалентном количестве гидроксида натрия (спиртовой раствор), а затем натриевую соль осаждают эфиром.

По свойствам барбитураты и их натриевые соли отличаются между собой (табл. 64.2).

Барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха. Они практически нерастворимы или очень мало растворимы в воде (барбитал — мало растворим), растворимы или умеренно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал — легко растворим в этаноле). Водные и спиртовые растворы барбитуратов имеют кислую реакцию (константа диссоциации барбитала 1,310^–8, фенобарбитала 4,810^–8). Барбитал мало, фенобарбитал умеренно, а бензобарбитал — легко растворим в хлороформе. Барбитураты легко растворимы в растворах щелочей.

64.2. Свойства производных барбитуровой кислоты

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
	Барбитураты
Barbital — барбитал	5,5-диэтилбарбитуровая кислота	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 189–192 C
Phenobarbital — фенобарбитал	5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота	Белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 175–179 C
Benzobarbital — бензобарбитал (Бензонал)	1-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота	Белый кристаллический порошок. Т. пл. 134–137 C
	Натриевые соли барбитуратов
Hexobarbital Sodium — гексобарбитал-натрий (Гексенал)	1,5-диметил-5-(циклогексен-1’-ил)- барбитурат натрия	Белая пенообразная масса. На воздухе разлагается под влиянием углекислого газа. Гигроскопичен
Thiopental Sodium — тиопентал-натрий	смесь 5-этил-5-(2’-амил)-2-тиобарбитурата натрия с безводным карбонатом натрия	Кристаллический порошок желтоватого или желтовато-зеленоватого цвета со своеобразным запахом. Гигроскопичен

Натриевые соли барбитуратов (гексобарбитала и тиопентала) представляют собой белые мелкокристаллические порошки или сухую пористую массу (тиопентал-натрий желтоватого цвета со своеобразным запахом). Они гигроскопичны, легко растворимы или очень легко растворимы в воде и этаноле, практически нерастворимы в эфире. Водные растворы натриевых солей барбитуратов имеют щелочную реакцию (pH 9,0 — 11,0).

Подлинность барбитуратов можно установить по ИК-спектрам. ФС рекомендует этот метод для идентификации бензобарбитала, МФ — для фенобарбитала и тиопентала-натрия. ИК-спектры, снятые после прессования в таблетках с бромидом калия в области 4000-400 см^–1, должны иметь полное совпадение полос поглощения с прилагаемым к ФС рисунком спектра или со спектром сравнения.

УФ-спектры барбитуратов в области 220-280 нм имеют максимумы и минимумы поглощения, используемые для идентификации. Раствор фенобарбитала в этаноле после добавления буферного раствора с pH 10 имеет максимум поглощения при 240 нм и минимум — при 224 нм. Бензобарбитал (раствор в этаноле и 0,1 М растворе хлороводородной кислоты) в области 220-350 нм имеет максимум при 257 нм и минимум при 230 нм. Отношение оптических плотностей бензобарбитала в максимуме к минимуму составляет 2,2. Барбитал и его натриевая соль имеют максимум при 239-240 нм.

Для испытания барбитуратов и их натриевых солей используют химические реакции, основанные на соле- и комплексообразовании с солями тяжелых металлов, сплавлении со щелочами, окислении, нейтрализации натриевых солей, обнаружении ионов натрия и функциональных групп.

Производные барбитуровой кислоты образуют нерастворимые соли с ионами серебра, ртути (II), меди (II), кобальта (II). Эта реакция происходит только с ионизированной формой, поэтому кислотную форму барбитурата предварительно необходимо перевести в ионную. Однако при этом нельзя допускать избытка щелочи, так как он при последующем выполнении реакции приведет к образованию гидроксидов металлов. Поэтому более целесообразно выполнять эту реакцию в смеси растворов гидрокарбоната и карбоната натрия.

Все барбитураты и их натриевые соли образуют с ионом кобальта комплексные соединения, окрашенные в сине-фиолетовый цвет (в присутствии хлорида кальция). Цветная реакция с раствором сульфата меди (II) позволяет отличать производные барбитуровой кислоты друг от друга (табл. 64.3).