Глава 63. Производные изохинолина

63.1. Общая характеристика

Изохинолин отличается от хинолина расположением атома азота в гетероциклической системе:

Из многочисленных алкалоидов, производных изохинолина, в медицине применяют в основном производные 1-бензилизохинолина, морфинана и апорфина:

Морфинан и апорфин представляют собой довольно сложные конденсированные гетероциклические системы. Они включают частично гидрированное ароматическое ядро фенантрена, некоторые из циклов которого одновременно составляют тетрагидроизохинолин (тетрагидрометилизохинолин).

Источником получения алкалоидов, производных 1-бензилизохинолина, апорфина и морфинана (фенантренизохинолина), является опий. Опий — млечный сок незрелых плодов мака снотворного (Papaver somniferum L.), семейство маковых — Papaveraceae, содержит ценнейшие в медицинском отношении алкалоиды, в том числе морфин, наркотин, папаверин, кодеин, тебаин. Эти алкалоиды либо сами применяются в качестве лекарственных средств, либо являются источниками получения их полусинтетических аналогов. В опии содержится около 25 различных видов алкалоидов. Они составляют 20–25% общей массы опия и находятся в основном в виде солей меконовой (-окси--пирон-,’-дикарбоновой), молочной и серной кислот:

Кроме алкалоидов в состав опия входят углеводы, белки, смолы, воски, жиры, пигменты и другие вещества. Разделение такой многокомпонентной смеси представляет очень сложный и трудоемкий процесс. Алкалоиды из опия извлекают теплой водой (при 50–55C), затем фильтрат концентрируют в вакууме при 60–70C. В нерастворившейся части содержится около 2/3 основания наркотина, который извлекают дихлорэтаном. Смесь алкалоидов, содержащихся в концентрированном экстракте (в виде солей), разделяют различными методами.

Для извлечения и разделения алкалоидов, содержащихся не только в маковых головках, но и во всем растении, используют физико-химические методы, главным образом различные виды хроматографии и электрофореза.

Наряду с алкалоидами, производными 1-бензилизохинолина, морфинана, апорфина нашли применение в медицине их полусинтетические аналоги. Сравнительно небольшие изменения химической структуры природных веществ в одних случаях не меняли фармакологического действия и нередко усиливали его. В других случаях активность менялась и даже происходило образование антагонистов опиатных алкалоидов.

В этой же главе будут рассмотрены синтетические производные пиперидина и циклогексана, являющиеся структурной основой конденсированных систем морфинана и апорфина. Это явилось предпосылкой для поиска среди более простых органических соединений синтетических аналогов опийных алкалоидов.

63.2. Производные бензилизохинолина

Папаверин впервые выделен Мерком в 1884 г. из опия, который содержит 0,4–1,5% этого алкалоида. В 1910 г. был осуществлен синтез папаверина. Синтезируют папаверин из вератрового альдегида (3,4-диметоксибензальдегида) и гиппуровой кислоты или другими методами. Природный и синтетический папаверин идентичны в фармакологическом отношении. Применяют папаверина гидрохлорид и его полусинтетический аналог дротаверина гидрохлорид (табл. 63.1). Они различаются по физическим свойствам. Папаверина гидрохлорид — белое, а дротаверина гидрохлорид — окрашенное вещество. Оба умеренно растворимы в воде. Папаверина гидрохлорид мало растворим в этаноле, растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире, дротаверина гидрохлорид растворим в этаноле, легко — в хлороформе, мало — в ацетоне.