Глава 41. Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные

41.1. Биологические предпосылки получения

К числу производных арилалкиламинов относятся как природные биологически активные вещества (алкалоиды, гормоны, антибиотики), так и их синтетические аналоги. Все они в качестве структурной основы содержат в молекуле фенилалкиламин:

Предпосылкой создания многочисленных лекарственных средств, производных фенилалкиламинов, явилось обнаружение в 1895 г в экстрактах надпочечников и последующее осуществление синтеза в 1904 г адреналина. Вначале его применяли для повышения артериального давления при коллапсе и для купирования приступов бронхиальной астмы. Позже было установлено, что адреналин и подобные ему вещества играют важную роль в химической передаче нервного возбуждения.

Последующие исследования показали, что нейромедиаторную роль в организме осуществляет не сам адреналин, а норадреналин и его предшественник дофамин. Это открытие положило начало работам по синтезу адреналиноподобных соединений. В дальнейшем был раскрыт последовательный биосинтез, который осуществляется из аминокислот по схеме:

Каждый этап биосинтеза катализируется в организме определённым ферментом. Синтез допа — ферментом тирозингидроксилазой и активируется ионами кальция. Превращение допа в дофамин катализируется декарбоксилазой. Дофамин накапливается в различных отделах ЦНС. В аксонах нервных волокон и в мозговом слое надпочечников дофамин выполняет роль промежуточного метаболита. В этих тканях он при участии -гидроксилазы гидроксилируется до l-норадреналина, который в мозговом слое надпочечников при участии фениламиноэтанол-N-метилтрансферазы превращается в l-адреналин. Таким образом, адренергический медиатор норадреналин является предшественником («прекурсором») адреналина, а дофамин — нейромедиатором.

Получаемые в процессе биосинтеза в организме соединения носят название катехоламинов — группы биогенных аминов, производных пирокатехина (катехола).

Рецепторы катехоламинов есть практически во всех тканях организма человека. Они регулируют многие физиологические функции, в т.ч. повышают частоту и силу сердечных сокращений, уменьшают периферическое сопротивление сосудов, стимулируют гликогенолиз, липолиз, белковый обмен и т.д.

Установленное в результате изучения биосинтеза столь широкое и разностороннее влияние катехоламинов на функции организма явилось основой для их широкого использования в качестве эффективных лекарственных средств.

Одним из продуктов биосинтеза катехоламинов является допа (дофа). Он относится к числу гидроксифенилалифатических аминокислот; его l-изомер (леводопа) и синтетические производные нашли применение в медицинской практике. Один из них — метилдопа, являющийся специфическим стимулятором ₂-адренорецепторов, активное гипотензивное средство.

Адреномиметическим действием обладает также ряд других природных веществ. К ним относятся алкалоиды, являющиеся производными фенилалкиламина, в частности эфедрин и его изомеры.

Раскрытие химической структуры катехоламинов и выяснение их роли в организме привело к синтезу большого числа аналогов — близких по химической структуре к природным соединениям, обладающих «изменёнными» фармакологическими свойствами.

Они представляют собой фенилалкиламины (табл. 31.1), обладают адреномиметическим действием. Проведённые в 1906-1912 гг. исследования внесли важный вклад в учение о связи между их химической структурой и действием на организм. В результате были созданы сосудосуживающие средства: фетанол (этилэфедрин), мезатон (фенилэфрин).

Одним из первых синтетических аналогов адреналина и норадреналина был полученный в 1936 г изадрин (изопропилнорадреналин). Он не оказывает, в отличие от адреналина, сосудосуживающего действия. Изадрин является неизбирательным -адреностимулятором, эффективным бронхорасширяющим и кардиостимулирующим средством. Вслед за ним были синтезированы его аналоги, которые нашли широкое применение в медицинской практике. В их числе -адреностимуляторы: фенотерол, сальбутамол, тербуталин.

Рассмотрение химического строения указанных лекарственных веществ позволяет сделать заключение о том, что применяемые в медицине фенилалкиламины имеют единую структурную основу:

Они отличаются наличием различных заместителей (табл. 41.1).