47.2. Кортикостероиды и их полусинтетические аналоги

Гормоны коркового слоя надпочечных желез (кортикостероиды) являются производными кортикостерона, структура которого включает углеводород прегнан:

По действию на организм кортикостероиды условно делят на две группы: минералокортикостероиды и глюкокортикостероиды. Первая из них активно регулирует минеральный обмен и слабо влияет на углеводный и белковый обмен. Вторая группа, наоборот, активно регулирует углеводный и белковый обмен и слабо влияет на минеральный. Из минералокортикостероидов наиболее широко применяют дезоксикортона ацетат, а из глюкокортикостероидов — кортизона ацетат, гидрокортизона ацетат, его полусинтетический аналог — преднизолон, а также галогенопроизводные преднизолона.

Источниками получения более 40 кортикостероидов служат надпочечные железы убойного скота. Исходными продуктами их синтеза могут быть природные вещества стероидной структуры (диосгенин, стигмастерин), а также холестерин, который считают предшественником кортикостероидов в организме.

Кортизон был выделен в 1936 г. из коры надпочечников одновременно Кендаллом и Винтерштейнером в США и Рейхштейном в Швейцарии. Трудность его синтеза состоит в том, что в природе отсутствуют доступные стероидные соединения, содержащие кетогруппу в положении 11. Ввести такую группу можно биохимическим окислением (с помощью грибков, дрожжей, актиномицетов и различных бактерий). Этот процесс позволяет вводить гидроксил в положения 9, 11, 14, 15, 16, 17, 21, причем в - или -конфигурации. Полный синтез кортизона был осуществлен в 1951 г. Вудвордом (США). Он включает около 30 стадий и ввиду сложности представляет только теоретический интерес.

В 1956 г. Н. Н. Суворовым с сотр. (ВНИХФИ) была показана возможность использования соласодина — аглюкона глюкоалкалоида из паслена птичьего (Solanum aviculare), сем. Пасленовых (Solanaceae) в качестве исходного продукта промышленного получения кортизона. Схема его состоит из нескольких этапов: выделения соласодина из растительного сырья; получения из него прегненолона, а затем прогестерона; микробиологического гидроксилирования прогестерона до 11-оксипрогестерона; последовательного биохимического окисления 11-оксипрогестерона и микробиологического гидроксилирования 11-дегидрокортикостерона до образования кортизона.

Схема синтеза кортизона из соласодина:

Лекарственные вещества гормонов коры надпочечников и их синтетических аналогов представляют собой белые кристаллы, имеющие желтоватый или кремоватый оттенок. Они практически нерастворимы в воде. Дезоксикортона ацетат и преднизолон умеренно растворимы в этаноле, а кортизона и гидрокортизона ацетаты очень мало в нём растворимы. Гидрокортизона ацетат мало растворим, а преднизолон очень мало растворим в хлороформе. Дезоксикортона ацетат и кортизона ацетат легко растворимы в хлороформе. Кортикостероиды и их аналоги являются правовращающими оптическими изомерами (табл. 47.2).

47.2. Свойства кортикостероидов и их полусинтетических аналогов

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Desoxycortone Acetate — дезоксикортона ацетат	21-ацетоксипрегн-4-ен-3,20-дион	Белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 155–160C. Удельное вращение от +179 до +185 (1%-ный раствор в хлороформе)
Cortisone Acetate — кортизона ацетат	17,21-дигидроксипрегн-4-ен-3,11,20-триона 21-ацетат	Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 238–243C (с разложением). Удельное вращение от +178 до +194(0,5%-ный раствор в ацетоне)
Hydrocortisone Acetate — гидрокортизона ацетат	11,17,21-тригидроксипрегн-4-ен-3,20-диона 21-ацетат	Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 218–222C. Удельное вращение от +158 до +167 (1%-ный раствор в диоксане)
Prednisolone — преднизолон	11,17,21- тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион	Белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 227–232C (с разложением). Удельное вращение от +96 до +104 (1%-ный раствор в диоксане) или от +112 до +120 (1%-ный раствор в этаноле)

Химические свойства кортикостероидов определяются наличием ,-ненасыщенной кетонной группировки в кольце А и -кетольной группировки в боковой цепи кольца D. Кетогруппа и гидроксил в положении 11 из-за стерических препятствий довольно инертны (не образуют гидразонов, семикарбазонов, не ацилируются).

В испытаниях, рекомендуемых для оценки качества кортикостероидов и их аналогов, много общего. При нагревании на водяной бане смеси спиртового раствора кортикостероида и реактива Фелинга выпадает красно-оранжевый осадок. Реакция обусловлена восстановительными свойствами -кетольной группировки, которая легко окисляется до карбоксильной:

В присутствии реактива Фелинга:

Восстанавливающие свойства -кетольной группы лежат в основе реакции «серебряного зеркала», которое образуют ряд кортикостероидов (кортизона ацетат, гидрокортизон, преднизолон):

Кортикостероиды, содержащие -кетольную группу (кортизон и его аналоги), дают цветную реакцию, основанную на окислении 0,5%-ным раствором хлорида трифенилтетразолия в этаноле в присутствии 10%-ного раствора гидроксида тетраметиламмония. Появляется красная окраска, обусловленная образованием формазана:

Реакцию используют для фотоколориметрического определения при длине волны 525 нм.

Кортикостероиды можно отличить друг от друга по реакции с концентрированной серной кислотой (табл. 47.3).