59.2. Общая характеристика противогистаминных лекарственных веществ.

Несмотря на то, что гистамин впервые был выделен из продуктов гниения белков в 1876 г, только в 1917-29 гг было установлено, что он высвобождается из клеток при ожогах, воспалениях, аллергиях. В последующие годы (1935-37 гг.) родилась идея создания противогистаминных средств. Начиная с 50-х годов было создано значительное число таких средств, изучен механизм их действия.

Противогистаминные лекарственные вещества были синтезированы в ряду различных групп азотсодержащих органических соединений:

1. Производные этилендиамина

R₁ — фенильный (и его производные) или тиофеновый радикалы; R₂ — фенильный или пиридильный радикалы.

2. Производные простых эфиров диметиламиноэтанола

R₁ — фенильный, п-хлор(бром)фенильный радикалы;

R₂ — фенильный, пиридильный радикалы;

R₃ — водород или метильная группа.

3. Производные пиперазина

R₁ — фенильный или п-фторфенильный радикалы;

R₂ — метильный, циниамильный радикалы.

4. Производные 10-алкилфенотиазина

R₁, R₂, R₃ — атом водорода, метильный, этильный, бутильный радикалы

5. Производные пиперидинилиденциклогептана (и его конденсированных систем)

R = -CH₃ , -COOH

В данной главе будут рассмотрены азотсодержащие антигистаминные лекарственные вещества, производные этилендиамина, диметиламиноэтанола, пиперидинилиденциклогептана и пиперазина (10-алкилзамещенные фенотиазина рассматриваются вместе с другими производными фенотиазина).

59.3. Производные этилендиамина и диметиламиноэтанола

Из этих двух групп и сходных с ними по структуре соединений применяют антигистаминные лекарственные вещества: дифенгидрамина гидрохлорид (димедрол), хлоропирамина гидрохлорид (супрастин), ранитидина гидрохлорид, фамотидин (табл. 59.2).

Дифенгидрамина гидрохлорид синтезируют из бензгидрола и диметиламиноэтилхлорида:

Синтез ранитидина осуществляют из фурфурилового спирта, диметиламина и параформа по схеме:

59.2. Свойства производных этилендиамина и диметиламиноэтанола

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Diphenhydramine Hydrochloride — дифенгидрамина гидрохлорид (Димедрол)	N,N-диметил-2-(дифенилметокси)этиламина гидрохлорид	Белый мелкокристаллический порошок без запаха. Т. пл. 167–172 C
Chloropyramine Hydrochloride — хлоропирамина гидрохлорид (Супрастин)	N-(2-пиридил)-N-(п-хлорбензил)-N’,N’-диметилэтилендиамина гидрохлорид	Белый кристаллический порошок
Ranitidine Hydrochloride — ранитидина гидрохлорид	N-[2-[[[5-(диметиламино)метил]фурфурил]тио]этил]-N’-метил-2-нитро-1,1-этилендиамин	Тонкий белый или не совсем белый порошок. Т. пл. 140 C (с разложением). Чувствителен к действию света и влаги
Famotidine — фамотидин	[1-амино-3-[[[[2-(диаминометилен)амино]-4-тиазолил]метил]тио]пропилиден]сульфамид	Белый или желтовато-белый кристаллический порошок. Чувствителен к свету

По физическим свойствам производные этилендиамина и диметиламиноэтанола представляют собой белые кристаллические вещества, имеющие желтоватый оттенок (табл. 59.2). Они отличаются друг от друга по растворимости в различных растворителях. Дифенгидрамина гидрохлорид очень легко растворим в воде, легко растворим в этаноле и хлороформе. Ранитидина гидрохлорид растворим в воде, умеренно — в этаноле, практически нерастворим в хлороформе. Фамотидин очень легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, хлороформе, эфире, ацетоне. Он легко растворим в диметилформамиде и ледяной уксусной кислоте.

Для испытаний лекарственных веществ используют физико-химические и химические методы.

ИК-спектр дифенгидрамина гидрохлорида, снятый в диске бромида калия в области 4000-400 см^–1 должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС, по положению и интенсивности полос. Фармакопея США рекомендует оценивать подлинность ранитидина гидрохлорида и фамотидина по соответствию ИК-спектров испытуемых и стандартных образцов.

Для испытания подлинности дифенгидрамина гидрохлорида используют УФ-спектр 0,05%-ного раствора в этаноле. Он имеет в области от 240 до 280 нм максимумы поглощения при 253, 258 и 264 нм и минимумы поглощения при 244, 255, 263 нм (во всех случаях допускаются отклонения  2нм). Удельные показатели поглощения у них сравнительно небольшие (12–16), что не дает возможности выполнять прямое спектрофотометрическое определение с достаточной точностью.

Водный раствор хлоропирамина гидрохлорида в области 210-350 нм имеет три максимума поглощения при 222, 243 и 305 нм. С помощью УФ-спектров, сравнивая их со спектрами раствора стандартного образца, идентифицируют ранитидина гидрохлорид. Раствор его в метаноле имеет максимум поглощения при 324 нм, а водный раствор — два максимума поглощения: при 229 и 315 нм. УФ-спектр раствора фамотидина в фосфатном буферном растворе имеет максимум поглощения при длине волны 265 нм и минимум — при 243 нм.

Являясь третичными аминами, испытуемые лекарственные вещества дают положительные реакции с некоторыми «общеалкалоидными» и «специальными» реактивами. Дифенгидрамина гидрохлорид дает положительные реакции с реактивами Драгендорфа, Марки, Майера, Фреде, с пикриновой, фосфорновольфрамовой, кремневольфрамовой кислотами.

Под действием концентрированной серной кислоты дифенгидрамина гидрохлорид образует оксониевую соль, окраска которой из ярко-желтой постепенно переходит в коричневато-красную:

При добавлении воды окраска исчезает. C концентрированной азотной кислотой дифенгидрамина гидрохлорид окрашенных продуктов не образует. При добавлении смеси концентрированных серной и азотной кислот (1:9) появляется красное окрашивание, которое после прибавления по каплям (при помешивании и охлаждении) воды переходит в коричневое, желтое, а затем — в оранжевое. При последующем взбалтывании с хлороформом его слой приобретает фиолетовую окраску. С реактивом Фреде дифенгидрамина гидрохлорид дает желтое, переходящее при нагревании в красное окрашивание, а с реактивом Марки — оранжевое, переходящее при нагревании в красное и коричневое.

При добавлении к водному раствору дифенгидрамина гидрохлорида 0,1 М хлороводородной кислоты, 3%-ного раствора сульфата меди и 2%-ного раствора тиоцианата аммония появляется коричневый осадок.

При кипячении с разведенной хлороводородной кислотой происходит процесс гидролиза (обратный синтезу) с образованием бензгидрола:

Проверяют температуру плавления образовавшегося бензгидрола, которая после перекристаллизации должна быть 62–67 C.

Для идентификации дифенгидрамина гидрохлорида могут быть использованы различные фталеиновые, сульфофталеиновые красители и азосоединения (метиловый красный, тимоловый синий, феноловый красный, тропеолины 0, 00, 000 и др.), образующие осадки и хлороформные экстракты различного цвета.

Гидрохлориды (дифенгидрамина, хлоропирамина, ранитидина) дают положительные реакции на хлориды.

Хлороформный раствор основания хлоропирамина образует с 1%-ным водным раствором пикриновой кислоты в водном слое желтую окраску (пикрат хлоропирамина).

Разработана унифицированная методика качественного и количественного анализа дифенгидрамина гидрохлорида методом ГЖХ. Качественную оценку производят по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. Определение содержания может быть выполнено в присутствии продуктов деструкции и метаболитов в биологических жидкостях.

Подлинность хлоропирамина гидрохлорида устанавливают методом ТСХ по наличию и расположению пятна красно-коричневого цвета на хроматограмме (аналогичного стандарту). В тонком слое сорбента с использованием системы растворителей: бензола, этанола, 25%-ного раствора аммиака (80:20:1) и проявителя — реактива Драгендорфа оценивают чистоту хлоропирамина. Методом ТСХ по значениям R_f испытуемого и стандартного растворов идентифицируют фамотидин. Метод ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254 используют для обнаружения посторонних примесей в дифенгидрамина гидрохлориде. Хроматографируют восходящим методом в системе растворителей хлороформ-бензол (1:1), проявитель — раствор нингидрина.

Количественное определение дифенгидрамина гидрохлорида, подобно другим гидрохлоридам органических оснований, выполняют методом неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути (II) (индикатор кристаллический фиолетовый):

По ФС определение выполняют с теми же титрантом и индикатором, используя в качестве растворителя уксусный ангидрид. В таких условиях отпадает необходимость в добавлении ацетата ртути (II).

При определении хлоропирамина гидрохлорида растворителем служит смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (5:10)(индикатор кристаллический фиолетовый).

Методом неводного титрования количественно определяют ранитидина гидрохлорид в среде ледяной уксусной кислоты. Конечную точку титрования устанавливают потенциометрическим методом. Аналогичным образом в тех же условиях определяют содержание фамотидина. В качестве титранта во всех случаях используют 0,1 М раствор хлорной кислоты в неводных растворителях.

Алкалиметрическое определение дифенгидрамина гидрохлорида в водной среде основано на титровании связанной хлороводородной кислоты 0,1 М раствором гидроксида натрия. Титруют в присутствии эфира, который извлекает выделяющееся основание дифенгидрамина (индикатор фенолфталеин).

Иодхлорометрическое определение дифенгидрамина гидрохлорида имеет в своей основе процесс присоединения иодмонохлорида:

Избыток 0,1 М раствора иодмонохлорида в мерной колбе взбалтывают с навеской до появления желтых маслянистых комочков и оставляют на 10 мин. Смесь фильтруют, отмеренную часть фильтрата смешивают с 10%-ным раствором иодида калия и титруют выделившийся иод 0,1 М раствором тиосульфата натрия.

Дифенгидрамина гидрохлорид можно определить и аргентометрическим методом по хлорид-иону в связанной хлороводородной кислоте:

Аргентометрическим методом, но с использованием потенциометрии при титровании 0,1 М раствором нитрата серебра определяют содержание ранитидина гидрохлорида.

Для количественного определения производных этилендиамина и диметиламиноэтанола в лекарственных формах используют УФ-спектрофотометрию. Содержание ранитидина гидрохлорида в таблетках определяют методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 324 нм (растворитель метанол). Этот же метод используют для определения фамотидина в таблетках. Оптическую плотность измеряют при длине волны 265 нм, используя в качестве растворителя и раствора сравнения фосфатный буфер (pH 4,5). Хлоропирамина гидрохлорид в растворах для инъекций определяют в максимуме поглощения при 243 нм, рассчитывая содержание по удельному показателю поглощения.

Дифенгидрамина гидрохлорид количественно можно определить экстрационно-титриметрическим методом с использованием в качестве титранта 0,01 М раствора лаурилсульфата натрия, а также экстракционно-фотометрическим методом на основе цветной реакции с тропеолином 001 и другими красителями.

Для количественного определения ранитидина гидрохлорида используют также метод ВЭЖХ. Хроматографируют в колонке, наполненной октадецилсиликагелем; подвижная фаза — смесь фосфатного буферного раствора (pH 6,6) и метанола (1:1). Детектируют при длине волны 324 нм.

Хранят дифенгидрамина гидрохлорид, хлоропирамина гидрохлорид, ранитидина гидрохлорид и фамотидин по списку Б, в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре. Дифенгидрамина гидрохлорид при хранении постепенно слеживается. Ранитидина гидрохлорид (в порошке) нужно хранить плотно закрытым, защищенным от влажности, света и тепла. При работе с ним необходимо надевать респиратор, перчатки, защитные очки, чтобы избежать заглатывания, контакта с глазами и кожей.

Дифенгидрамина гидрохлорид и хлоропирамина гидрохлорид — противогистаминные лекарственные вещества, блокирующие H₁-рецепторы. Оказывают также седативный эффект. Назначают при аллергических дерматозах, вазомоторном конъюнктивите и рините, медикаментозных и других аллергиях. Назначают дифенгидрамина гидрохлорид в таблетках по 0,02; 0,03 и 0,05 г, в виде 1%-ного раствора в ампулах для инъекций, в суппозиториях по 0,005-0,015 г. Хлоропирамина гидрохлорид выпускают в таблетках по 0,025 г и в виде 2%-ных растворов в ампулах по 1 мл для инъекций.

Ранитидина гидрохлорид и фамотидин являются антагонистами H₂-рецепторов гистамина. Подавляют желудочную секрецию, а также секрецию хлороводородной кислоты и активность пепсина. Являются эффективными противоязвенными средствами. Выпускают ранитидина гидрохлорид в таблетках по 0,15 и 0,3 г и растворах в ампулах по 2 мл (0,05 г), фамотидин — в таблетках по 0,02 и 0,04 г и в виде порошка в ампулах по 0,02 г для инъекций.