Глава 56. Производные индола

56.1. Общая характеристика

Молекула индола (бензпиppола) представляет собой конденсированную систему, состоящую из бензольного и пирролового циклов:

Производными индола является большая группа синтетических лекарственных веществ, которые были созданы на основе изучения функции эндогенных физиологически активных веществ, имеющих сходную химическую структуру. Одно из них — триптофан, относится к числу незаменимых аминокислот, входит в состав многих белков в малых количествах. Его биосинтез происходит в результате конденсации антраниловой кислоты с серином.

Производным индолилалкиламинов является серотонин (5-окситриптамин) — биогенный амин, образующийся в организме путем биосинтеза из триптофана:

В 50-х годах была установлена роль серотонина как медиатора ЦНС, а также его способность сужать кровеносные сосуды. Благодаря этому сам серотонин применяют как антигеморрагическое средство. Однако значительно большую роль сыграло создание на его основе агонистов серотониновых 5-HT₁-рецепторов (суматриптан), купирующих приступ мигрени, и блокаторов серотониновых 5-HT₃-рецепторов (ондансетрон, трописетрон), обладающих противорвотным действием, способностью уменьшать тошноту, особенно после химио- и лучевой терапии у онкобольных.

Среди производных индола — первый новый нестероидный противовоспалительный препарат индометацин, созданный в 70-е годы XX века. Он представляет собой производное 5-метокси-2-метилиндол-3-уксусной кислоты. В последующем на его основе были созданы менее токсичные лекарственные вещества аналогичного действия, производные фенилуксусной, фенилпропионовой и других кислот (ибупрофен, ортофен, пироксикам, напроксен и др.).

В последние годы было создано новое эффективное отечественное лекарственное вещество арбидол (производное индол-3-карбоновой кислоты), сочетающее в себе противовирусное действие и иммуномодулирующую активность.

Индол — структурная основа целого pяда алкалоидов. Физостигмин, или эзерин, содержащийся в калабарских бобах (Faba calabarica) западноафриканского pастения Physostigma venenosum Bulf. явился основой для создания его синтетического аналога — неостигмина (прозерина). Резерпин, содержащийся в некоторых видах раувольфии (Rauwolfia) обладает гипотензивным и седативным действием. Разностороннюю активность на деятельность центральной нервной системы оказывают эргоалкалоиды, выделенные из спорыньи.

Производными индола являются также алкалоиды, содержащиеся в различных видах барвинка (Vinca minor L., Vinca erecta Rgl.) семейства кутровых (Apocynaceae), обладающие сосудорасширяющим и гипотензивным действием. Полусинтетическим аналогом алкалоида девинкана является винпоцетин.

56. 2. Производные индолилалкиламинов

К числу индолилалкиламинов может быть отнесена большая группа производных индола: триптофан, серотонина адипинат, индометацин, суматриптан (имигран), трописетрон (набован), арбидол (табл. 56.1). Молекулы этих лекарственных веществ включают различные функциональные группы, которые обусловливают их физические и химические свойства.

Все указанные химические вещества (за исключением индометацина), являясь производными индола, содержат в молекуле также алкиламинные группы. Несмотря на отсутствие аминогруппы в молекуле индометацина, его структура очень сходна с триптофаном.

Триптофан и индометацин представляют собой органические кислоты, остальные являются солями органических оснований. Молекулы производных индолилалкиламинов включают алифатические радикалы, содержащие атомы серы (суматриптан и арбидол) или — сложноэфирные группы (трописетрон и арбидол).

Получают указанные лекарственные вещества синтетическим путем. Триптофан можно получить путем микробиологического или химического синтеза по схеме:

Из многочисленных способов синтеза серотонина наиболее экономичным является осуществляемый из триптофана путем введения гидроксигруппы в положение 5 и декарбоксилирования:

Действием адипиновой кислоты получают серотонина адипинат.

Синтез индометацина осуществляют конденсацией п-метоксифенилгидразина с метилатом 3-ацетилпропионовой кислоты. Образовавшийся эфир индолилуксусной кислоты гидролизуют и ацилируют п-хлорбензоилхлоридом: