Глава 73. Конденсированные производные коррина и нуклеотида бензимидазола (кобаламины)

Цианокобаламин синтезируется в природе микроорганизмами, главным образом бактериями, актиномицетами, синезелеными водорослями. В организме человека и животных биосинтез цианокобаламина осуществляется микрофлорой кишечника. Затем он накапливается в печени, почках, стенке кишечника жвачных животных. Биосинтезом в кишечнике потребность человека в этом витамине полностью не обеспечивается. Необходимо поступление цианокобаламина с пищей животного происхождения, так как в растительной пище он отсутствует.

Получение цианокобаламина из печени животных неэкономично вследствие ничтожного выхода (из 1 т около 0,02 г). В настоящее время в промышленности получают цианокобаламин путем микробиологического синтеза как побочный продукт при производстве стрептомицина из культуральной жидкости актиномицета Streptomyces griseus. Выход того и другого вещества можно направленно регулировать, меняя условия проведения ферментативного процесса (температуру, рH среды, компоненты и т.д.). Повышает выход цианокобаламина внесение в культуральную жидкость солей кобальта. Цианокобаламин выделяют из культуральной жидкости тремя способами: экстракцией органическими растворителями, осаждением в виде труднорастворимых соединений и чаще всего сорбцией на ионообменных смолах с использованием карбоксильного катионита.

Структура цианокобаламина была установлена в 1955 г., а затем подтверждена синтезом, осуществленным в 1972 г. Р.Вудвордом в США и Н.Эшенмозером в Швейцарии. Молекула цианокобаламина состоит из двух связанных между собой частей: кобальтового комплекса нуклеотида бензимидазола и макроциклической корриновой системы, т.е. представляет собой Co-[(5,6-диметилбензимидазолил)]-Co-цианокобамид:

Нуклеотид включает следующие связанные между собой структурные элементы: 5,6-диметилбензимидазол, -D-рибофуранозы фосфат (фосфорный эфир -D-рибозы) и D-1-аминопропанол-2:

Нуклеотид соединен с корриновой системой пептидной связью. Атом азота 5,6-диметилбензимидазола в положении 3 связан координационной связью с атомом кобальта (III). Кобальт образует хелатное (внутрикомплексное) соединение с цианогруппой и с атомами азота гидрированных пиррольных циклов корриновой системы. Таким образом, создается замкнутая (с одной стороны валентной, а с другой — ковалентной связью), циклическая система, в центре которой находится координационный атом кобальта (координационное число 6).

Положительный заряд иона кобальта нейтрализуется отрицательно заряженным анионом фосфорной кислоты (содержащейся в D-рибофуранозе). Поэтому цианокобаламин представляет собой не только хелатное соединение, но и внутреннюю соль или диэфир фосфорной кислоты, у которого одна связь — с рибозой, а другая — с пропионильным остатком кобамида.

Макроциклическая планарная корриновая система включает четыре частично или полностью гидрированных пиррольных цикла. Они соединены между собой по ,-положениям циклов A–B, B–C и C–D тремя мезо-углеродными атомами и одной непосредственной ,-связью между циклами A и D. Корриновая система имеет шесть сопряженных двойных связей и девять аcиммметрических атомов углерода:

Корриновая система цианокобаламина включает шесть амидных групп (три ацетамидные и три пропионамидные), а также восемь метильных групп. Цианогруппа и остаток 5,6-диметилбензимидазолриботида занимают в молекуле аксиальное положение по отношению к корриновой системе.

Кроме цианокобаламина, содержащего цианогруппу, известны кобаламины, которые включают в молекулу другие анионы. Из природных источников или синтетически получены оксикобаламин, нитритокобаламин, сульфатокобаламин, хлорокобаламин, бромокобаламин и др. Они сходны с цианокобаламином по физическим свойствам и антианемической активности.

Основным лекарственным веществом, проявляющим B₁₂-витаминную (антианемическую) активность, является цианокобаламин. Его наиболее широко применяют в клинической практике. В МФ включен и в последние годы применяется в нашей стране гидроксикобаламин (оксикобаламин). От цианокобаламина гидроксикобаламин отличается тем, что вместо цианогруппы в его молекуле к иону кобальта присоединен гидроксил. Выпускают его в виде гидрохлорида. Применяют также коферментную форму витамина B₁₂ — кобамамид. По химической структуре он отличается от цианокобаламина только тем, что атом кобальта соединен ковалентной связью не с цианогруппой, а с -5’-дезоксиаденозильным остатком. В организме происходит накопление и превращение цианокобаламина в кобамамид, который оказывает затем лечебный эффект. Причем кобамамид оказывает не только фармакологическое действие, присущее витамину B₁₂, но проявляет анаболическую активность.