60.5. Производные 2,6-алкилпиридина

К этой группе относится антиатеросклеротическое средство — пирикарбат (пармидин), структурной основой которого является 2,6-бис-оксиметилпиридин, и эмоксипин, производное 6-метил-2-этилпиридина:

Синтез пирикарбата основан на использовании в качестве исходного продукта 2,6-лутидина, который окисляют до дипиколиновой кислоты и получают ее дибутиловый эфир. Последний восстанавливают боргидридом натрия до 2,6-бисоксиметилпиридина и действием метилизоцианата получают пирикарбат:

С точки зрения химического строения пирикарбат представляет собой двойной эфир метилкарбаминовой кислоты (уретан), а эмоксипин — 3-оксипроизводное 2,6-диалкилпиридина (табл. 60.4).

60.4. Свойства производных 2,6-диалкилпиридина

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Pyricarbate — пирикарбат (Пармидин)	2,6-пиридиндиметанола-бис-метилкарбамат	Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 137–141 C
Emoxypine — эмоксипин	6-метил-2-этилпиридин-3-ола гидрохлорид	От белого до белого с кремоватым оттенком цвета кристаллический порошок. Т. пл. 213–218 C

Пирикарбат и эмоксипин — белые кристаллические вещества, различающиеся по растворимости. Пирикарбат, подобно другим уретанам, очень мало растворим в воде, умеренно растворим в этаноле, растворим в метаноле и хлороформе. Эмоксипин, как и другие гидрохлориды, легко растворим в воде, этаноле и хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Для установления подлинности снимают УФ- и ИК-спектры пирикарбата и эмоксипина. ИК-спектры, снятые в виде суспензии в вазелиновом масле в области 4000-400 см^–1, должны полностью совпадать по положению полос поглощения с рисунками спектров, прилагаемыми к ФС. УФ-спектр 0,002%-ного раствора пирикарбата в хлороводородной кислоте должен иметь максимум поглощения при 268 нм. Раствор эмоксипина в боратном буфере (pH 8) в области 220-350 нм имеет два максимума — при 250 и 325 нм и два минимума поглощения — при 230 и 270 нм.

Для испытаний производных 2,6-диалкилпиридина использованы химические реакции, основанные на наличии в их молекулах атома азота, фенольного гидроксила, метилуретановой, нитрогруппы, а также связанной хлороводородной кислоты.

Наличие в молекуле пирикарбата третичного атома азота устанавливают с помощью цветной реакции, которую проводят при нагревании с лимонной кислотой и уксусным ангидридом. Появляется желтое окрашивание, постепенно переходящее через светло-красное в вишнево-красное. Наличие N-метилуретановой группировки устанавливают, гидролизуя пирикарбат при кипячении в присутствии гидроксида натрия. Выделяющийся метиламин обнаруживают по запаху или по изменению в синий цвет окраски красной лакмусовой бумаги:

Присутствие у эмоксипина связанного гидрохлорида подтверждают с помощью реакции на хлориды.

Посторонние примеси определяют методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, используя для пирикарбата систему растворителей хлороформ-метанол (15:5), а для эмоксипина — бензол-этанол-раствор аммиака (45:13:1), детектируют УФ-светом (254 нм).

Количественно пирикарбат определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с использованием в качестве титранта 0,1 М раствора хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Эмоксипин определяют тем же методом, используя тот же титрант и индикатор. Однако растворителем служит смесь безводной муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (1:50):

Хранят пирикарбат и эмоксипин в сухом, защищенном от света месте. Эмоксипин отнесен к списку Б.

Пирикарбат обладает ангиопротекторной активностью, эмоксипин является антиоксидантом, проявляет ангиопротекторную и антиагрегационную активность. Применяют пирикарбат в комплексной терапии для лечения атеросклероза. Выпускают в таблетках по 0,25 г и в виде 5%-ной мази.

Эмоксипин применяют при внутриглазных и постревматических кровоизлияниях, диабетической ретинопатии, тромбозах сосудов сетчатки, а также при лечении заболеваний, сопровождающихся гипоксией. Назначают в виде 1%-ного раствора внутривенно и внутримышечно, а при глазных заболеваниях субконъюнктивально, ретробульбарно и парабульбарно.